30种肾病尿液生物标志物最全总结，看完收藏！

每年3月第二个星期四为“世界肾脏病日”，今年的主题为“您的肾脏还好吗？早检查，保健康”。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的微血管并发症之一。国际糖尿病联盟的报告显示，在终末期肾病（ESRD）患者中，约40%的患者原发病为DN，DN也是我国慢性肾脏病（CKD）的主要原因。部分1型糖尿病（T1DM）患者病程超过5～10年后出现DN，2型糖尿病（T2DM）可能在诊断时即已经出现肾脏病变，如不能进行控制，最终将进展为ESRD，可见，糖尿病患者肾脏功能早筛的意义重大。

当前诊断DN主要依赖白蛋白尿和估算的肾小球滤过率（GFR），但其灵敏度和特异度有限，且无法实现早期检测。而DN呈渐进性发展，早期进行性肾功能下降先于微量白蛋白尿的出现，表明仍需开发具有足够灵敏度和特异度的新型预测标志物，以实现对疾病的普遍检测及早期特异性识别。

尿液标本具有易获得、非侵入性，尿液中蛋白质及肽段稳定，且绝大多数尿液蛋白（70%~75%）由泌尿系统产生，在泌尿系统疾病诊断中受到越来越多的关注。值得注意的是，在糖尿病患者中，部分尿液生物标志物水平甚至在微量白蛋白尿出现前即可升高，提示其在正常白蛋白尿期即可作为精准的肾病标志物。

那么DN的尿液生物标志物有哪些呢？今天带大家盘点一下~

肾小球损伤标志物

白蛋白（albumin）

白蛋白是体内最丰富的血浆蛋白（由肝脏合成），在T2DM合并DN患者中，白蛋白尿是糖尿病肾损伤的传统标志物。微量白蛋白尿（30~300 mg/24h）通常在T1DM发病5~10年后出现，并已广泛用于T2DM人群筛查。

转铁蛋白（transferrin，TRF）

转铁蛋白为血清铁结合蛋白，带负电荷且分子量（80 kDa）略大于白蛋白，在正生理状态下无法通过带正电荷的肾小球滤过膜，尿液中发现提示肾小球受到损伤，且其敏感性较白蛋白更高，可在微量白蛋白尿出现前升高。

Ⅳ型胶原（type Ⅳ colagen）

Ⅳ型胶原蛋白是肾小球基底膜（GBM）及系膜基质的主要成分，由分子量为180kDa的α链相连接而构成，正常生理状态下尿液中含量甚少，但当出现肾损伤时其水平明显升高，可作为比尿微量白蛋白更敏感的DN早期诊断生物标志物。在T1DM及T2DM患者中，尿Ⅳ型胶原蛋白水平与肾小球硬化程度显著相关。

免疫球蛋白G（lgG）

IgG因其高分子量（约150 kDa）和大分子结构特性，在正常生理状态下无法通过肾小球滤过屏障，尿液中检出IgG提示损伤已经严重。IgG在正常白蛋白尿期T2DM患者中的升高可预测后续白蛋白尿进展。

纤连蛋白（fibronectin）

纤连蛋白是一种高分子量（约440 kDa）糖蛋白，尽管其作为DN可靠生物标志物的价值仍需进一步验证，但现有证据表明：除大量白蛋白尿（＞300 mg/24h）患者外，糖尿病患者尿纤连蛋白排泄速率显著升高；微量白蛋白尿的糖尿病患者尿纤连蛋白排泄量显著高于正常白蛋白尿（＜30 mg/24h）患者，提示其与早期肾损伤进展相关。

层粘连蛋白（laminin）

层粘连蛋白是基底膜的正常组分，但在DN中异常沉积于系膜扩张区及增厚的毛细血管基底膜。值得注意的是，层粘连蛋白的尿液排泄水平与Ⅳ型胶原蛋白（GBM主要成分）呈正相关，反映基底膜降解的动态平衡破坏。糖尿病患者尿层粘连蛋白排泄量在微量白蛋白尿出现前已升高，提示其可作为DN早期生物标志物；T2DM并发DN患者的尿层粘连蛋白/白蛋白比值显著高于非DN组，提示具有鉴别诊断意义。

糖胺聚糖（glycosaminoglycans）

糖胺聚糖是细胞外基质及GBM的重要成分。糖尿病患者即使处于正常白蛋白尿期，其尿糖胺聚糖排泄量已异常升高，可能与基底膜电荷屏障破坏相关。此外，尿糖胺聚糖水平与远端肾小管功能障碍标志物（如Tamm-Horsfall蛋白）存在关联。

铜蓝蛋白（ceruloplasmin）

铜蓝蛋白（132 kDa）为血清铜转运蛋白，其携带的负电荷使其难以通过完整的肾小球滤过屏障。其尿液排泄水平在T2DM患者中显著升高，且与白蛋白排泄率呈正相关。与转铁蛋白、IgG类似，尿铜蓝蛋白可在白蛋白尿出现前预警DN风险。

脂质运载蛋白型前列腺素D2合成酶（L-PGDS）

L-PGDS（分子量约26 kDa）是肾小球毛细血管壁损伤标志物，其排泄水平升高反映血管壁通透性增加。尽管其对DN早期诊断的敏感性有限，但尿L-PGDS水平在除IgA肾病（男性患者）的其他肾病患者中均显著升高，提示其非特异性但广泛的肾损伤提示作用，临床价值主要在于预测肾脏结构性病变。

肾小管损伤标志物

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）

NGAL是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的蛋白，通过肾小球滤过，经肾小管重吸收，其分子量小（25 kDa）且不易降解。正常生理状态下NGAL在肾组织呈低表达，在肾小管上皮细胞受到损伤后，1～3小时内即可检测到血液和尿液中水平升高。在DN炎症状态下，肾小管损伤可能比肾小球损伤更早出现，NGAL可在尿微量白蛋白出现之前检测糖尿病患者的肾功能损害。此外，值得注意的是，在急性肾损伤（AKI）诊断方面NGAL较血清肌酐更具时间优势，可作为AKI早期敏感指标。

水通道蛋白（AQPs）

AQPs是一类跨膜蛋白家族，介导离子、水、甘油及小分子溶质的跨膜转运。DN患者尿AQP2与AQP5排泄量特异性升高，而单纯糖尿病或非DN患者未见类似改变，即DN特异性的尿AQP5和AQP2排泄增加并非所有CKD类型的标志，提示尿AQP5和AQP2可作为新型无创生物标志物辅助DN临床分期。

肾损伤分子1（KIM-1）

KIM-1（104 kDa）是近端小管细胞顶端膜表达的一种I型跨膜糖蛋白，在正常状态下肾脏组织中不表达，当肾脏受损时（尤其缺血性损伤），由损伤的近曲小管上皮细胞高度表达，从而导致尿KIM-1水平显著升高。因此，尿KIM-1水平可反映肾脏近曲小管损伤的严重程度。

N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）

NAG为起源于肾小管的溶酶体酶，分子量（130~140 kDa）较大，不能被肾小球滤过，且其为近端小管溶酶体中发现的最活跃的糖苷酶，尿液NAG活性增加对于肾小管损伤较为敏感。并且，DN患者即使处于正常白蛋白尿期，尿NAG活性仍升高，提示其对亚临床小管损伤的敏感性。

肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）

L-FABP（15 kDa）是一种低分子量的蛋白质，在近端小管上皮细胞和肝脏中表达，肝脏细胞的状态容易对血清L-FABP水平产生影响，但尿L-FABP不受肝脏细胞状态影响，对肾脏损伤更具有诊断价值。现有研究显示，无白蛋白尿的T2DM患者尿L-FABP水平升高，且随尿UAlB升高呈升高趋势；对于无白蛋白尿的T1DM患者，尿L-FABP可预测DN的发生、发展。

β2-微球蛋白（β2-MG）

β2-MG是人类白细胞抗原分子的一部分，分子量较小（11.8 kDa），正常情况下人β2-MG合成和释放速度相对恒定，经肾小球自由滤的β2-MG在近曲小管上几乎完全被重吸收（99%），并被代谢分解为氨基酸。血清β2-MG和尿β2-MG异常升高分别反映肾小球和肾小管损伤，二者可用于区分肾小球和肾小管性病变。此外，年龄、性别等因素对β2-MG含量测定影响较小，相比肌酐、尿素氮等常规检测，β2-MG对肾脏损伤更为敏感。但由于β2-MG在酸性条件下易降解，其诊断价值受到限制。

α1-微球蛋白（α1-MG）

α1-MG是一种含糖量约20%的糖蛋白，血液中的α1-MG有游离和与IgA或白蛋白结合两种形式，游离α1-MG可在肾小球自由滤过，并在近端小管中几乎完全被重吸收降解。α1-MG尿排泄增加提示近端小管重吸收功能受损，且其稳定性上优于β2-MG，可能为评估肾小管功能提供一种替代方法。已有研究发现T2DM患者尿液中α1-MG水平高于健康对照，且与糖尿病病程相关。

视黄醇结合蛋白（RBP）

RBP是一种低分子量（21 kDa）蛋白，在体内可与视黄醇和甲状腺结合蛋白结合，转运视黄醇与甲状腺结合蛋白到依赖性组织后RBP得以释放。正常情况下，体内游离RBP可由肾小球自由滤过并被肾小管几乎完全重吸收，其尿排泄异常可提示肾小管损伤。研究显示，RBP水平与T2DM微/大血管并发症相关。RBP与尿白蛋白排泄率(UAE)、转铁蛋白联合可提升DN早期诊断效能。

免疫球蛋白游离轻链（IGFLCs）

IGFLCs包括游离轻链κ和游离轻链λ，能够通过GBM在肾小管内重新吸收，其尿液排泄量增加提示近端小管功能障碍。研究显示，无论UAE正常还是升高的T2DM患者，其尿游离轻链（FLCs）/肌酐比值均异常，且FLCs可在肾衰竭前出现。

骨膜蛋白（periostin）

骨膜蛋白在正常成人肾脏中不表达，但肾小管上皮细胞-间充质转分化诱导的肾损伤（肾小管间质纤维化）可致其尿水平升高。已确诊的DN患者常出现尿骨膜蛋白阳性，提示其具有作为糖尿病引发肾脏损伤的早期标志的潜力。

胱抑素C（cystatinC）

胱抑素C（13 kDa）为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，经肾小球自由滤过并被近端小管重吸收，其尿液水平升高反映肾小管重吸收功能受损。与血清胱抑素C相似，尿胱抑素C水平不受年龄、肌肉量等因素影响，既往研究已将尿胱抑素C水平升高视为肾小管功能障碍的标志。

虽然不同尿液标志物对肾小球病变的诊断效能存在差异，但通过对多种标志物的联合分析，将有助于优化DN的早期筛查与防治策略。

氧化应激标志物

氧化应激（OS）已被证实直接参与DN的病理进程，与高血糖引起的自由基损伤相关，以活性氧（ROS）过度蓄积为特征，但ROS具有高度反应性和不稳定性，半衰期短，难以作为临床生物标志物。

ROS会通过细胞膜脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA氧化损伤产生氧化产物，包括丙二醛（MDA）、硫代巴比妥酸反应物（TBARSs）、4-羟基壬烯酸（HNE）及异前列腺素类[如8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）等脂质过氧化产物，晚期氧化蛋白产物（AOPPs）和晚期糖基化终产物（AGEs）等蛋白质氧化产物，以及尿8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）等DNA氧化产物，这些氧化产物的寿命更长，可用作生物标志物反映氧化应激在DN中的作用。

炎症标志物

DN与全身性及肾脏局部炎性反应密切相关，其机制涉及巨噬细胞、炎性细胞因子、Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）及核转录因子-κB（NF-κB）等炎症相关通路。

单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）

MCP-1是CC族趋化因子，在急性和慢性炎症过程中，其具有招募T淋巴细胞和单核细胞的趋化作用。肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞在白细胞介素-1（IL-1）/肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/干扰素-γ（IFN-γ）刺激下过量分泌MCP-1，MCP-1可能在DN的发生、发展中发挥作用。大量研究表明，炎症性肾脏疾病及DN均与尿液MCP-1水平升高相关。横断面研究发现，尿MCP-1在合并白蛋白尿的糖尿病患者中显著升高，且与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）呈正相关，提示尿MCP-1对DN早期诊断有重要价值。

TNF-α

TNF-α为促炎因子，参与肾小球硬化和肾小管间质损伤，DN患者尿TNF-α水平升高。有研究显示，合并DN的T2DM患者尿TNF-α水平明显高于未合并DN的患者。

壳三糖苷酶（CHIT1）和软骨糖蛋白39（YKL-40）

CHIT1和YKL-40均为巨噬细胞激活产物，CHIT1活性和YKL-40水平均随DN的进展而升高。

肾素-血管紧张素系统（RAS）

相关标志物

肾脏具有不依赖于循环RAS的局部RAS系统，肾脏局部RAS的过度激活是触发糖尿病肾脏血流动力学改变及诱发DN的重要因素，但人体肾内RAS活性的临床评估困难，尿液标记物可间接反映有关局部肾脏环境的信息。

血管紧张素原（AGT）

AGT是RAS多级酶联反应的主要底物，循环中AGT主要来源于肝脏，肾脏局部也可产生，主要定位于近端小管，其分子量大，循环AGT不能通过肾小球滤过屏障，因此，尿AGT主要来源于近端肾小管，且其水平与与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）活性呈正相关，可作为反映肾内RAS活性的标志物。研究显示，尿AGT水平与肾脏损伤程度相关，可作为反映DA进展的生物标志物。

血管紧张素转换酶2（ACE2）

ACE2是一种1型跨膜糖蛋白，在肾脏、心、肺、血管内皮等多种器官和组织表达，尿液中ACE2可能来源于肾脏细胞或肾小球滤过的血浆ACE2。研究表明，无论是否合并白蛋白尿，T2MD患者的尿ACE2活性均升高，提示ACE2或可作为DN的早期预警指标。此外，尿ACE2水平与L-FABP、血肌酐、总蛋白尿、尿nephrin及ACR等肾脏损伤指标相关，且与eGFR的变化趋势一致。

其他新型标志物

微RNA（microRNA，miRNA）

miRNAs是一类广泛存在于人体组织和体液中，长度20~24个核苷酸的小分子非编码RNA，在血液和尿液中均具有高度稳定性。大量研究揭示miRNA在DN发病机制中起核心作用，可通过调控GBM及系膜区病理改变、细胞外基质（ECM）过度沉积（肾组织纤维化的标志性事件）等病理过程参与DN进程，其表达失调可促进DN的进展，可能作为DN的新型生物标志物。许多研究评估了尿液或血液中miRNA水平与DN的关系，miR-192是首个被发现与DN有关的miRNA，其他miRNA见下表。

与DN发展有关的miRNA

外泌体

尿外泌体是由肾及其他尿道细胞分泌的纳米级小囊泡，包含来源细胞的多种蛋白及miRNA等信号分子，可反映来源细胞的生理、病理及功能状态，且相较于尿液总蛋白和miRNA，尿外泌体内容物不易降解，可为DN的诊断提供丰富的潜在生物标志物。研究发现，源于外泌体的蛋白标志物比全尿分析更能准确反映DN患者肾潜在的蛋白变化，更适合作为DN病情的监测指标。

尿液外泌体中已鉴定出352种蛋白质，其中α-微球蛋白/双库宁前体（AMBP）、组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶（MLL3）及电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）在DN患者中呈现特异性差异表达。此外，早期DN患者尿液外泌体中调节钙蛋白（regucalcin）显著下调，提示可作为监测肾脏动态变化的无创方法。

参考文献

[1]Soltani-Fard E，Taghvimi S，Karimi F，et al.Urinary biomarkers in diabetic nephropathy[J].Clin Chim Acta，2024，561：119762.

[2]Khan N U，Lin J，Liu X，et al.Insights into predicting diabetic nephropathy using urinary biomarkers[J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics，BBA-Proteins Proteom‌‌，2020，1868(10)：140475.

[3]Doi T，Moriya T，Fujita Y，et al.Urinary IgG4 and Smad1 are specific biomarkers for renal structural and functional changes in early stages of diabetic nephropathy[J].Diabetes，2018，67(5)：986-993.

[4]王金艳,刘翔.急性肾损伤生物标志物的研究进展[J].临床肾脏病杂志，2023，23(7)：589-594.

[5]王雨晨,严跃红,邓琼,等.新型生物标志物在糖尿病肾病早期表达的研究进展[J].广州医科大学学报,2023,51(2):65-69.

[6]仲晓玲，张静，李平.胱抑素C、超敏C反应蛋白、尿微量蛋白和尿β2-微球蛋白在早期糖尿病肾病诊断中的应用[J].实用临床医药杂志，2015，19(13)：5-7，11.

[7]Vodošek Hojs N，Bevc S，Ekart R，et al.Oxidative stress markers in chronic kidney disease with emphasis on diabetic nephropathy[J].Antioxidants (Basel)，2020，9(10)：925.

[8]张楠楠，康金森，李琳琳，等.外泌体提取及其在糖尿病肾病诊治中的研究进展[J].国际药学研究杂志，2017，44(10)：925-930.