目前，骨髓细胞形态学检查作为一项传统的检查方法，仍被认为是部分血液系统疾病形态学诊断的“金标准”，对血液系统疾病的诊断、疗效观察、预后评估，以及造血功能评估有重要作用。
相较于外周血细胞形态学的识别，骨髓细胞形态学识别对于阅片人员的技术、经验和基础理论知识掌握程度要求更高，培训周期更长、难度也更大，出具的骨髓涂片报告不仅需要综合患者的临床信息和免疫学、分子生物学等检测结果，还需要鉴别少见的因骨髓病理改变和药物治疗等因素导致的同种细胞的多种异变，以及不同细胞的相似形态。
目前，流式细胞免疫分型和基因检测技术虽然已广泛应用于临床诊断，但对于混合细胞白血病、淋巴瘤、伴遗传学异常定义白血病进行骨髓细胞形态学识别仍然较困难。
解放军总医院第一医学中心检验科 王驰等 综述了人工智能（AI）骨髓细胞形态学诊断的研究进展，及其面临的挑战，以期为相关研究提供参考。
AI技术在病理形态学
图像分析中的应用
随着切片扫描仪的广泛应用，多种图像分析AI技术已经被应用于临床病理诊断。机器学习（ML）可以从复杂数据中提取有意义的模式和关联。不同类别的ML算法适用于组织病理学的不同情况。根据训练网络所需注释的数量或精细程度，ML算法可分为完全监督学习、半监督学习、弱监督学习和无监督学习这几种类别。深度学习（DL）是ML的一个子领域，基于大量细胞形态学图像数据的信息分析，为寻找最有价值的信息提供了较大助力。目前，DL使用的神经网络结构有卷积神经网络（CNN）和递归神经网络等多种不同结构的网络。CNN是DL的代表算法之一，其在医学图像分析领域被广泛应用，可以快速、准确地提取医学图像中具有诊断和治疗决策价值的关键信息，进行病灶筛查，可有效避免人工观察造成的主观性误差。AI技术在骨髓细胞形态学
诊断中的应用
血液病理学诊断的工作流程主要有2个阶段：信息提取阶段，即从骨髓细胞中提取出与形态特征有关的信息；信息整合阶段，即将包括骨髓细胞特征在内的多模式信息汇总到一个集成报告中。目前在我国国家药品监督管理局注册的国内外各类AI辅助血细胞形态识别医疗仪器品牌已超过10种，但仅有几个品牌的分析系统可以进行骨髓细胞形态学识别（表1）。不同品牌仪器的报告模式和细胞识别准确率难以界定，且类似的骨髓细胞形态识别AI系统仍处于临床试用和改进阶段。而且，随着分析细胞种类的增加，检出率、符合率等指标呈递减趋势；因此，在比较不同AI系统检出率、符合率等指标时，应确保分析的细胞种类相同或相近。随着AI技术的不断发展，其在图像获取、图像分割、细胞分类等关键技术方面已经取得很多进展。
AI/ML技术在血液系统疾病
诊断中的应用
不同细胞类型的识别：随着DL在计算机视觉领域的成功应用，传统的细胞特征的提取和分类方法逐渐被CNN取代。HEGDE等发现，CNN模型对6个白细胞大类的分类准确率可达99.00%；SVM和CNN集成用于识别外周血涂片中的白细胞，分类准确率为93.50%。CHOI等开发的CNN模型可以将骨髓细胞按照粒系和红系成熟序列进行分类，准确率达到97.00%。MATEK等和GLÜGE等致力于创建各种血液学大规模训练数据集，通过对CNN模型的训练，实现了对更多类型的骨髓涂片进行细胞分类。此外，WANG等开发的Faster R-CNN模型识别骨髓涂片白细胞的准确率达98.80%。急性早幼粒细胞白血病（APL）诊断：ECKARDT等开发了一个多阶段DL平台，该平台可自动读取骨髓涂片图像，准确分割细胞。XIAO等利用CELLSEE系统开发了基于10×和100×显微镜下骨髓涂片整体图片AI辅助识别的模式，不需要进行细胞分类，联合应用这2种放大倍数的图像，可以在批量骨髓图片中准确识别异常早幼粒细胞，以辅助诊断APL敏感性为100%，准确性为93%。MANESCU等引入一种无注释的弱监督DL模型——MILLIE，此模型仅使用患者诊断标签来训练，无需形态学专家对细胞进行逐一标注。急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断：ATTEIA等搭建的CNN，与经典CNN模型ResNet-50和VGG-16比较，3个CNN模型的识别准确率分别为82.10%、81.63%和84.62%。SHAFIQUE等采用CNN技术自动检测ALL细胞，并将其分为3种亚型，敏感性和特异性为95%~99%。骨髓增生异常综合征（MDS）和血细胞发育不良的诊断：KIMURA等开发了由CNN驱动的DL系统，对骨髓细胞的17种类型和97种形态特征进行分类，鉴别诊断MDS和再生障碍性贫血的敏感性、特异性分别为96.2%、100.0%。MORI等开发了可以评估骨髓涂片血细胞发育不良的AI系统，预测最具代表性的发育不良减少颗粒结果较好。LEE等开发了DL网络InceptionV3架构，该算法可自动区分造血细胞系，并检测骨髓涂片中发育不良的细胞，对发育不良细胞的分类效果较好，准确率为91.2%~99.3%。白血病亚型的分类识别：HUANG等采用CNN结合迁移学习，建立了AML、ALL、慢性髓系白血病（CML）的分类诊断方法，正常组、AML组、ALL组和CML组的预测准确率分别为90%、99%、97%和95%。YU等开发了基于骨髓涂片图像的DL系统（AMLnet），不仅可以区分AML患者和健康个体，还可以准确识别各种AML亚型（包括M1~M7），其鉴别AML亚型分类的AUC为0.921，准确率为78.9%。淋巴瘤诊断：MOHLMAN等利用CNN模型区分石蜡包埋的骨髓活检玻片中的弥漫大 B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，其中表现最好的CNN模型架构鉴别这2种淋巴瘤的正确率为87.6%。TANG等通过AI技术识别骨髓受累淋巴瘤细胞，结果显示，AI技术对此类细胞分类的阳性预测值为99.04%。需要注意的是，微小的形态学变化使区分成熟阶段的小淋巴细胞仍具有挑战性。转移癌的识别：CHEN等利用Morphogo系统来识别骨髓转移癌（MCBM），结果显示，Morphogo系统识别MCBM细胞的敏感性为56.6%，特异性为91.3%，准确性为82.2%，与病理组织检查结果比较，Kappa值为0.513，Morphogo系统与病理学（H1、H2、H3）检查结果的信度系数为0.827，AUC为0.865。血液肿瘤微量残留病（MRD）检测：刘思恒等使用Morphogo系统识别白血病（ALL3、AML、AML-M1 、AML-M2、AML-M3、AML-M4、 AML-M5、MPAL、MDS-EB）原始细胞，以原始细胞比例>3%为阈值，以多色流式细胞术检测MRD的结果为标准，AI技术诊断MRD的敏感性为83.3%，特异性为100.0%，准确性为 91.7%。
刘思恒等用Morphogo系统对65例MRD患者骨髓涂片进行全自动扫描和细胞分类，结果显示，AI可自动识别500~2 000个细胞，识别2 000个细胞的敏感性、特异性、准确性分别为71%、80%、75%，判断MRD的AUC最高，为0.80。CHEN等回顾分析了137张骨髓涂片和72张外周血涂片，分别用Morphogo系统和人工显微镜进行分类，发现Morphogo系统分类准确率、敏感性、特异性均>95%；他们还发现，AI扫描检测到循环肿瘤浆细胞的患者中位无进展生存期明显短于未检测到此类细胞的患者。BRÜCK等使用CNN提取236例MDS患者、87例MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者和11例骨髓活检对照样本的形态学特征，并利用这些特征在多元回归模型中预测基因和染色体突变、预后，结果显示，突变预测概率与变异等位基因频率和每条通路受影响基因的数量有关，预测TET2基因突变、剪接体突变和7号染色体缺失的AUC分别为0.94、0.89和0.89。AI对于形态学检查流程的优化主要体现于缩短检查时间和降低漏检率。XIAO等开发的APL智能诊断系统可分别以10×和100×放大整体识别骨髓涂片，只要其中1条通路给出APL判断，系统就会将该患者的可疑骨髓涂片图像发送到指定的移动终端进行审核，该系统通过批量骨髓涂片快速筛查APL，使APL患者可以被尽早诊断，临床及时采取措施进行干预，降低APL患者死亡率。XING等利用带有AI功能的数字形态学分析仪分别辅助10位初级和中级职称技术人员对外周血标本进行200个白细胞的分类，结果显示，初级职称技术人员对正常和异常白细胞分类的准确率分别提高了4.79%和15.16%，中级职称技术人员对正常和异常白细胞分类的准确率分别提高了7.40%和14.54%，在降低异常白细胞的漏检率方面发挥了重要作用；同时，这20位技术人员对每张涂片进行分类的平均时间缩短了215 s。
AI技术在骨髓细胞形态学
检查中面临的挑战
首先，骨髓细胞种类众多，出现频率不同，某些特殊类型细胞存在小样本的问题，导致纳入有效训练的细胞数不足，其识别的准确率有待进一步提高。在特征提取过程中，高频信息的丢失和细胞边界分割的不准确会导致空间分辨率丢失，给DL带来一定的困难，还需要进一步优化算法；其次，DL的方法需要大量的已标注数据，增加了算法研发的时间和人力成本。再次，图像的分割可能因细胞重叠出现困难，部分白细胞亚型、特殊形态血小板和寄生虫的鉴别仍然具有挑战性。尽管国外已有一些可用的数据库，但更大规模的高质量图像公共数据库仍然有待开发，这对于AI技术应用于细胞形态学识别十分重要。另外，目前国内外绝大多数的AI辅助骨髓细胞形态诊断模型均以MICM标准作为病例确诊依据，未将分子生物学和临床表现等数据整合到AI诊断模型中，这也是未来AI辅助诊断可以进一步开展的方面。尽管仍存在着一些挑战，但随着关键技术的进一步发展，相信未来会有更多的临床和科研人员使用AI 进行骨髓细胞形态学辅助诊疗，不断优化临床决策。
