【案例分析】一例新型隐球菌感染的诊疗与思考

作者：覃菁菁^[1] 丁艳婷^[2]

指导：罗柳春^[2]

单位：[1]广西来宾市武宣县中医医院

[2]柳州市人民医院医疗集团医学检验中心

新型隐球菌广泛分布于自然界，在鸽子粪中大量存在，也可以存在于人体的体表，口腔和肠道中。新型隐球菌可侵犯人和动物，一般为外源性感染，但也可致内源性感染，对人类而言，它通常是条件致病菌。肺是隐球菌吸入的必经门户，隐球菌孢子经呼吸道吸入后，可以在肺组织存活，并长期潜伏在肺泡巨噬细胞内。在机体免疫功能受损的情况下，隐球菌可以经血流系统从肺播散至全身任何器官，其中最常见的部位是中枢神经系统^[1]。

患者44岁，男性，因“右上肢肿胀1月，情况加重伴咯血1天”入院，患者1天前无明显诱因下出现咳嗽、咳痰伴有咳血丝样痰。既往有高血压病史，目前血压控制不佳；有糖尿病病史15年，目前血糖控制不佳；有慢性肾脏病病史，长期血透；有慢性乙型病毒性肝炎病史；有低血小板血症；4月前在我院诊断结核感染，不规律使用抗结核药物。患者入院后出现体温升高（最高温度达38.7℃）、伴寒战，口服布洛芬0.2g、肌肉注射4ml柴胡注射治疗，体温有所下降但仍反复。

【实验室检查】

患者影像学检查见两肺感染性病变，考虑右肺上叶炎性肉芽肿，右肺上叶钙化小结节（图1、图2），建议继续治疗后复查。取患者的肺泡灌洗液进行涂片和培养，革兰染色涂片见真菌孢子，油镜下见少量孢子周围有明显荚膜，该孢子有的呈圆型状，大小不一（图3），培养48h见较小奶白色菌落（图4）。怀疑该菌可能为隐球菌，取该病人的肺泡灌洗液和血液做隐球菌荚膜抗原试验，结果为阳性，考虑病人肺部感染隐球菌。

病理活检检查结果：纤维组织增生伴肉芽肿形成，可见较多多核巨细胞及卵圆形/球形、厚壁、无色真菌成分，PAS（菌体外膜红色）、 六胺银染色（菌体黑色）、抗酸染色（-），肺穿刺组织，肉芽肿性炎，可见真菌成分，形态上符合隐球菌（图5）。在病人发热时采病人血液进行培养，血培养阳性涂片见大量真菌孢子呈球形、葫芦状（图6），转血平板后72h，在血平板上长出奶白色、湿润的菌落（图7），涂片革兰氏染色见球形、葫芦状真菌孢子（图8），经质谱鉴定该菌为新型隐球菌，于是转沙保罗平板培养72h呈较粘稠、湿润的白色奶油状菌落（图9）。

图5

患者肺部及血流都感染了新型隐球菌，建议病人做腰穿检测脑脊液（病人及家属拒绝），该菌（新型隐球菌）的体外药敏结果为：

血透后口服氟康唑400mg抗真茵感染，继续监测体温，动态复查感染指标，随后几天患者体温平稳，无发热，病情稳定，办理出院。一个月后病人于呼吸内科门诊复诊拿药，患者于当地医院复查胸部CT提示病灶较前缩小，继续予氟康唑治疗。

隐球菌为环境腐生菌之一，广泛分布于腐木、潮湿土壤及禽类粪便中，鸽粪是其重要传染源，家庭宠物也可携带。肺是除中枢神经系统外，隐球菌最常侵犯的器官，通过呼吸道吸入含有真菌孢子的气溶胶是主要感染途径。

新型隐球菌首先经呼吸道侵入人体，由肺经血液播散时，可侵犯所有脏器组织，主要侵犯肺、脑及脑膜，引起慢性脑膜炎，也可以侵犯皮肤、骨、关节、和心脏等部位。以往有观点认为鸽粪接触史是肺隐球菌病的高危因素之一，但目前研究发现新生隐球菌在地球上普遍存在，研究中无一例患者有鸽粪接触史，提示有无鸽粪接触不能作为诊断或排除隐球菌感染的重要依据^[2]。

多项研究显示，从多个国家分离得到的新型隐球菌和格特隐球菌环境株和临床株耐药率发生低，总体上对氟康唑等唑类药物和两性霉素均敏感^[3]，基于可获得的回顾性研究以及已经报道的临床病例而制定的临床指南推荐，棘白菌素类药物对隐球菌的活性差，不能用于隐球菌病的治疗^[4]。新型隐球菌病好发于细胞免疫力低下者，如艾滋病、糖尿病、恶性肿瘤者、器官移植及大剂量使用糖皮质激素者。新型隐球菌肺炎临床表现缺乏特异性，可单独存在，或与其他部位的隐球菌病同时发生，因为其复杂的病理生理学特性，临床表现与许多呼吸系疾病相似^[5]，所以临床上容易造成漏诊，在发现免疫功能低下的病人有相关症状时，做新型隐球菌相关的检查（如新型隐球菌荚膜抗原检测、脑脊液墨汁染色、病理活检）可大大降低漏诊率。

机体免疫力低下极易感染一些条件治病菌，很多条件治病菌广泛存在于大自然中，患者可能在毫无预兆的情况就被感染了。新型隐球菌性脑膜炎的发病过程包括肺内生长，进入血液循环、逃避免疫杀伤机制，穿越血-脑脊液屏障，最终感染中枢神经系统^[6-8]。此案例中患者呼吸道感染了新型隐球菌，由肺部播散入血液，该患者没有明显的接触史，但患有多种慢性疾病，免疫力低下，属于易感人群。这里就体现了微生物科室的重要性，微生物室及时培养出致病菌辅助临床进行诊断，可靠的药敏试验结果为临床治疗提供更好的治疗方案，让患者得到更快更好的治疗，及早预防中枢神经的感染。

该病例中的新型隐球菌最常见的临床感染类型是中枢神经系统感染，最好是能进行脑脊液的检查，脑脊液病原体检测发现新型隐球菌是诊断新型隐球菌性脑膜炎的金标准。目前临床常用的诊断方法包括脑脊液墨汁染色、改良墨汁染色、MGG染色、阿利新蓝染色、细胞培养和聚合酶链反应（PCR）等^[9]。但是患者及患者家属拒绝做此类检查，我们也应当尊重患者意愿。