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它们和EGFR同家族，但功能却并不相同：
一 结构 ERBB 是一类原癌基因家族，命名来源于对禽类红细胞白血病病毒的研究。在哺乳动物细胞中存在与之同源的基因，即 ERBB 基因家族，包括ErbB-1（又称EGFR，HER1）、ErbB2（也称为Neu，HER2）、ErbB-3（HER3）和ErbB-4（HER4）四个成员。 ERBB家族在蛋白结构上具有相似性，均是单次跨膜蛋白，主要包括胞外结构域（ECD），跨膜结构域（Transmembrane），胞内结构域（ICD）三部分。 胞外域：由大约 620 个氨基酸组成，包含四个亚结构域，分别为 L1(I)、CR1(II)、L2(III)、CR2(IV)。其中 L1(I) 和 L2(III) 是富含亮氨酸的重复结构域，可直接与配体相互作用；CR1 和 CR2 负责二聚化过程中受体间的相互作用。如图所示。HER2没有胞外配体结合结构域，无法与配体结合。
图1 ERBB家族蛋白结构 跨膜域：由大约 23 个氨基酸组成的单次跨膜 α- 螺旋结构，将受体蛋白锚定在细胞膜上。 胞内域分为三部分：
二 功能 ERBB家族配体包括：EGF（表皮生长因子）, TGF-α（转化生长因子α）, Amphiregulin（双调蛋白）, βcellulin（β细胞素）, HB-EGF(肝素结合性表皮生长因子样生长因子), Epigen（上皮调节蛋白）, Epiregulin（表调剂）, NRG-1（神经调节蛋白-1）, NRG-2, NRG-3, NRG-4。这些配体分别与ERBB1,3,4结合，其中，ERBB2没有配体。 配体与受体结合后，引起受体构象发生变化，促进受体形成同源二聚体或异源二聚体。由于ERBB2(HER2)没有胞外配体结合区域，在过表达、或与配体结合后会形成同源二聚体或异源二聚体。ERBB家族自由组合、形成的同源或异源二聚体种类较多，且结合紧密度、活性各不相同：
图2 ERBB家族受体蛋白、胞外配体与激酶活性 ERBB家族蛋白形成的同源二聚体相对较少，且同源二聚体中HER1的活性很低，HER3几乎没有活性；异源二聚体中，HER1/HER2，HER2/HER3形成的异源二聚体较多，且是耐药和预后较差的主要原因。 三 HER2 1、HER2异常与肿瘤 HER2的异常包括基因扩增/过表达，基因突变和基因融合。其中基因扩增/过表达在乳腺癌、胃癌中发生较多，分别占到20-30%和10-20%。且扩增与过表达有强关联性；基因突变在多种肿瘤中发生频率整体偏低，约1-5%之间不等；基因融合相对少见。
图3 HER2异常在不同肿瘤中的分类 HER2基因突变常发生在激酶域，如L755S、V777L 和 V842I 突变，突变引起HER2激酶活性发生改变，激活下游信号通路。另有突变发生在胞外结构域，如R678Q突变，该突变会使HER2蛋白更容易形成同源或异源二聚体，从而激活信号通路。
图4 ERBB2基因突变及在不同类型中的分布
2、HER2药物 HER2是一个成熟的靶点，药物类型包括单克隆抗体（mAb）、小分子TKIs、ADCs，且都已经有上市药物，双抗（bpAbs）、双特异性T细胞结合剂（BTEs）均处于开发流程中，且将逐步应用于临床，匹配HER2异常的不同肿瘤。
图5 HER2药物的作用机理
不同于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗主要针对HER2过表达肿瘤，如HER2过表达乳腺癌或胃癌；抗体欧联药物德曲妥珠单抗将乳腺癌的治疗带入了HER2低表达时代。 3、HER2药物治疗过程中的耐药
4、HER2的伴随诊断 HER2伴随诊断包括蛋白过表达和扩增的检测，其中蛋白过表达采用免疫组织化学（IHC）方法，扩增采用FISH或NGS的方法。 《乳腺癌 HER2 检测指南（2024版）》推荐采用免疫组织化学（IHC）检测 HER2 蛋白的表达水平，原位杂交法（FISH）检测 HER2基因扩增水平。若 HER2 IHC 表达不确定（即评分 2+），推荐 IHC 与原位杂交相结合的检测策略。 HER2 在乳腺癌中 IHC 的判读标准通常为：
HER2 FISH 检测结果通常以 HER2 基因拷贝数与着丝粒数的比值（HER2/CEP17）表示。 NMPA和FDA批准的HER2药物伴随诊断试剂盒如下：
四 HER3 1、HER3特点 1. Kraus团队1989年发现HER3，HER3的胞外配体包括神经调节蛋白-1,2（NRG-1,2）。部分案例中，NRG融合引起NRG蛋白表达量增加后，会激活HER3信号通路，并使HER3在多种肿瘤中的表达量增加。 2. HER3与配体结合后，会形成同源二聚体，或与其家族中的其他蛋白形成异源二聚体，但同源二聚体几乎没有激酶活性，异源二聚体的激酶活性依赖于同家族其他受体激酶活性，比如HER2/HER3组成的异源二聚体，会向下游激活PI3K-AKT-mTOR、RAS-RAF-MAPK或JAK-STAT信号通路，促进正常细胞向癌细胞发展。 3. HER3是HER家族中唯一能激活PI3K-AKT-mTOR通路的受体激酶。HER3过表达会增强PI3K-AKT-mTOR信号传导通路。PI3K-AKT-mTOR通路涉及细胞功能复杂，包括细胞周期调控，翻译，营养，细胞凋亡，代谢等。进而使细胞行为复杂。
图6 AKT蛋白的复杂功能 4. HER3的C末端尾部酪氨酸残基不会发生转磷酸化，故激酶活性较弱，HER3激酶活性比EGFR低1000倍，HER3/HER2异源二聚体稳定性最好，其次是HER3/EGFR，HER4/HER3最弱。 5. HER3还可以与非HER家族酪氨酸激酶形成异源二聚体，如FGFR家族，MET等。
图7 HER3信号通路 2、HER3与肿瘤及耐药 HER3在多种肿瘤中过表达，如结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等。且HER3是过表达时HER家族药物、化疗药物治疗耐药的重要因素，且常伴随着较差的预后。
图8 不同肿瘤中HER3的过表达量 EGFR靶向治疗、HER2靶向治疗过程中，细胞信号会绕过EGFR同源二聚体、HER2同源二聚体，而形成EGFR/HER3、HER2/HER3异源二聚体，成为EGFR、HER2药物治疗耐药的重要原因。 在乳腺癌激素治疗过程中，HER2/HER3的共表达会持续激活AKT通路，增加对雌激素受体（ER）拮抗剂他莫昔芬的耐药性。 HER2/HER3 的共表达对喜树碱、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷等多种化疗药物表现出耐药性。这也与AKT通路的激活相关。 乳腺癌细胞系研究中发现，沉默HER3，会增加细胞对放疗敏感性，促进电离辐射引起的DNA损伤、减少DNA修复促进细胞凋亡；也即HER3过表达会增加对放疗的耐药性。
图9 多种治疗方式引起的耐药均与HER3激活有关 3、HER3药物开发 HER3没有激酶活性，故无小分子激酶抑制剂。目前，靶向HER3的策略主要集中在单克隆抗体（mAbs）、双抗（bispecifics）、抗体偶联药物（ADCs）三个方向，但单克隆抗体的主要局限性是疗效欠佳，目前已有双抗（Zenocutuzumab，靶点HER2/HER3)药物上市，ADC药物Patritumab deruxtecan也已获得FDA优先评审资格。
图 10 HER3在开发中药物及作用机制 在研单克隆抗体：
双抗（Zenocutuzumab2024.12.04获FDA批准）：
抗体偶联药物药物：
上市药物Zenocutuzumab 首先上市的2024年12月4日FDA批准的HER2/HER3双抗Zenocutuzumab，用于治疗NGR1基因融合的的肺癌和胰腺癌，其作用机制是与细胞膜上的HER2和HER3的胞外结构域结合，抑制HER2/HER3异源二聚体形成并组织HER3与其配体NRG1的结合，进而阻断PI3K-AKT-mTOR通路，也可介导抗体依赖性细胞毒性作用，促进癌细胞凋亡。
明星药物Patritumab deruxtecan 作为HER3 ADC药物的先驱，2023年12月，FDA基于II期HERTHENA-Lung01研究受理patritumab deruxtecan的生物制品许可申请（BLA）并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。 2024年9月，在HERTHENA-Lung02临床3期试验中用以治疗带有EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，patritumab deruxtecan治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。 五 HER4 HER4有七种已知配体，包括NRG1-4，HB-EGF，BTC，EPR，HER4与配体结合后被激活，通过MAPK和PI3K-AKT信号通路向下游传递信号。HER4在人体许多组织中都有表达，对心血管、神经和内分泌系统的正常发育至关重要，有研究表明HER4的过表达与癌症的发展有关，也有研究表明HER4具有抑制肿瘤的新功能。其生理机制尚未完全明晰，作为药物靶点去开发，仍需要更多数据和研究积累。 参考资料：
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