【共识】阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024 ...

MCI的流行病学

受所调查人群的年龄、地区和诊断标准等因素影响，MCI的发病率及患病率数据在不同研究间差异较大 ^［ 9 ］ 。2022年荟萃分析研究数据显示，全球整体50岁以上人群的MCI患病率为15.56%，其中aMCI的患病率为10.03%，患病率随年龄增加而升高，随受教育水平增高而降低 ^［ 10 ］ 。在不同年龄段中，Petersen等 ^［ 11 ］ 基于荟萃分析估计MCI患病率在60~64岁为6.7%，65~69岁为8.4%，70~74岁为10.1%，75~79岁为14.8%，80~84岁为25.2%。Gillis等 ^［ 9 ］ 在高龄人群的荟萃分析中发现，每1 000人年的MCI发病率在75~79岁为22.5例，80~84岁为40.9例，85岁以上为60.1例。

根据2020年流行病学调查，估计中国60岁及以上人群的MCI患病率为15.5% ^［ 1 ］ 。在一项针对55岁以上中国人群的荟萃分析中，MCI总患病率为12.2%，aMCI总患病率为10.9% ^［ 12 ］ 。女性、农村居民、独居及受教育程度较低人群的MCI患病率高于其他人群 ^［ 12 ］ 。患病率的差异也与所使用的诊断标准相关。基于精神疾病诊断与统计手册第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，DSM-Ⅳ）、Petersen和美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）-AA诊断标准，该研究的MCI患病率分别为13.5%、12.9%和10.3% ^［ 12 ］ 。根据Petersen标准定义，一项基于60岁以上中国农村老年人的研究发现，MCI、aMCI和naMCI的总患病率分别为26.48%、22.30%和4.18% ^［ 13 ］ 。应用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）作为筛查工具，荟萃分析结果显示我国MCI患病率为20.2%；而应用简易精神状态检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）的患病率为14.8% ^［ 14 ］ 。

推荐意见：（1）中国MCI患病率与世界其他国家相似，但受调查人群年龄、地区、诊断标准等因素影响，MCI的患病率及发病率具有差异性，建议开展更大规模、全国性、统一规范的AD源性MCI流行病学调查（Ⅱa级推荐，A级证据）。（2）在流行病学调查中，应重视统一诊断标准，使用权威量表、生物标志物等检查手段以提高诊断准确率（专家共识）。

AD源性MCI的发病机制

AD是一个连续疾病谱，2023 AA临床诊断标准（草案）将AD疾病谱的临床分期分为7个阶段，即0期：无症状，家族遗传性基因阳性；1期：无症状，仅有生物标志物证据；2期：过渡性衰退，检测到轻微变化，对日常功能影响极小；3期：早期影响功能的认知障碍；4期：轻度功能障碍痴呆；5期：中度功能障碍痴呆；6期：严重功能损害的痴呆。AD源性MCI相当于临床分期的部分2期和3期 ^［ 5 ］ 。AD主要病理学特征为Aβ沉积形成淀粉样斑块、tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）、神经元死亡和神经突触的丢失、颗粒空泡变性以及胶质细胞增生等 ^［ 15 ］ 。在AD患者认知症状出现前30年，Aβ斑块即开始形成 ^［ 16 ］ 。研究结果显示Aβ沉积从新皮质起始，逐渐传播至边缘系统及颞叶，最后到达脑干和小脑。在AD病理形成期间，tau蛋白磷酸化加速并促进tau蛋白按照Braak分期沉积，伴相应脑区的低代谢、海马体积缩小和皮质萎缩，最终出现认知障碍 ^［ 17 ］ 。我国针对AD临床前期开展了长达20年的纵向追踪调查研究，发现在症状出现前脑脊液生物标志物，包括Aβ42、Aβ42/40、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，p-tau）181和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL），呈现出随时间变化的特定模式 ^［ 18 ］ 。关注AD源性MCI的病因及病理机制、尽早发现并管理AD源性MCI，将有助于维持患者现有认知功能，延缓疾病进展。

AD发病机制的主要学说包括以下几种。

一、淀粉样蛋白异常沉积学说

该学说在1991年由Hardy和Allsop ^［ 19 ］ 提出。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）在β分泌酶和γ分泌酶的剪切下形成一系列Aβ单体 ^［ 20 ］ ，主要有Aβ42和Aβ40两种亚型。Aβ42是脑内淀粉样斑块沉积的主要形式，而Aβ40更倾向沉积在软脑膜及皮质动脉和静脉 ^［ 21 ］ 。可溶性Aβ寡聚体和原纤维比不溶性的纤丝体和斑块更具毒性 ^［ 22 ］ ，可损害早期小胶质细胞的吞噬功能，导致对纤丝状Aβ的吞噬清除功能下降 ^［ 23 ］ ，诱发炎性级联毒性效应而损伤神经元等。这些证据形成了“Aβ寡聚体致病理论”学说 ^［ 24 ］ 。靶向清除Aβ的单克隆抗体的研究结果进一步证实Aβ生成和清除失调可能是AD的始发因素 ^{［ 25 , 26 , 27 ］} 。

二、tau蛋白过度磷酸化学说

1988年，Wischik等 ^［ 28 ］ 从AD患者大脑组织中分离出tau蛋白，首次证明tau蛋白可能是AD的重要病理改变。AD患者大脑中tau蛋白过度磷酸化导致构型改变，使其与微管蛋白聚合能力丧失、功能受损 ^［ 29 ］ 。游离在胞质中的tau蛋白相互作用，聚合形成不溶性的直丝（straight filaments）和双股螺旋细丝（paired helical filaments），最终形成NFTs ^［ 30 ］ 。NFTs损伤突触，引起神经元功能障碍 ^［ 30 ］ 。可溶性tau蛋白可能比NFTs更具毒性，能促进病理性tau蛋白传播，也促进神经变性 ^［ 31 ］ 。近年研究发现，由tau微管结合区（microtubule binding region，MTBR）组成的不溶性tau蛋白聚集体与AD的症状高度相关。MTBR-tau在tau蛋白病理传播中有重要作用，它的“种子活性”能传输并启动tau蛋白聚集 ^［ 32 ］ 。

三、神经炎症学说

AD病理组织中炎性标志物水平升高。AD患者脑内过度活化的小胶质细胞可产生高水平的细胞因子和趋化因子，引起氧化应激，导致神经元功能障碍 ^［ 33 ］ 。小胶质细胞表达的髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）参与AD病理过程 ^［ 34 ］ 。调节性T细胞（regulatory T cells）可以通过调节小胶质细胞表型参与神经变性过程，是一个潜在的治疗靶点 ^［ 35 ］ 。血浆胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平升高表明星形胶质细胞的反应性增强，在AD患者Aβ诱导tau蛋白磷酸化过程中发挥重要作用，将星形胶质细胞的反应性纳入AD生物标志物建模和生物学定义中，可以为临床前AD提供更精细的早期分类 ^［ 36 ］ 。近年研究发现，肠道菌群失衡导致代谢紊乱，异常代谢物的产生引起外周炎症，从而促进了中枢神经系统的神经炎症，导致AD相关病理产物的增加 ^［ 37 ］ 。AD患者在MCI阶段出现菌群失调 ^［ 38 ］ 提示“脑-肠轴”在AD早期发生和发展中可能的作用。

四、胆碱能神经异常学说

这是最早提出的关于AD的发病机理。胆碱能神经系统与认知的发生密切相关，在老年人及痴呆患者中均可发现胆碱能神经元丢失、乙酰胆碱水平下降和乙酰胆碱受体功能障碍等表现 ^［ 39 ］ 。海马、前额叶、杏仁核和基底节等与觉醒、注意力、学习和记忆等相关脑区的胆碱能神经元进行性丢失导致乙酰胆碱的存储和释放减少，从而引起记忆和其他认知功能障碍 ^［ 40 ］ 。胆碱能神经元的丢失也可见于其他类型痴呆。

五、基因遗传异常学说

与AD发病相关的基因包括致病基因和风险基因。致病基因主要包括：21号染色体的 APP基因；14号染色体的早老蛋白1（presenilin 1， PS1）基因；1号染色体的早老蛋白2（presenilin 2， PS2）基因，这些致病基因能增加Aβ的生成；约有不到5%的AD患者为 APP、 PS1或 PS2基因阳性，属于早发型或家族性AD。风险基因被认为与晚发型或散发性AD发病有关。全基因组关联分析数据显示与AD相关的风险基因已达几十个，如载脂蛋白E（apolipoprotein E， ApoE）、 ABCA7、 TREM2、 BIN1、 CD2AP、 SORL1等。19号染色体的 ApoEε 4等位基因是AD最主要和最明确的遗传危险因素，可使AD的发病风险增加、发病年龄提前。55%~75%的AD患者携带 ApoEε 4基因 ^{［ 22 ， 41 , 42 ］} 。与纯合 ApoEε 3携带者相比， ApoEε 2/4携带者患AD风险升高1.64倍， ApoEε 3/4携带者患AD风险升高2.63倍，纯合 ApoEε 4携带者患AD风险升高近14倍 ^［ 43 ］ 。面向中国高龄人群的研究表明，无论是否携带 ApoEε 4基因，认知功能的维持都与健康生活方式密切相关 ^［ 44 ］ 。尽管 ApoEε 2基因型对于散发型AD的作用尚不明确，但其携带人群可能属于AD低风险 ^［ 45 ］ 或迟发类型 ^［ 46 ］ ，它是存在种族分布差异的强保护基因角色 ^［ 47 ］ ，但对东亚人群的保护作用仍有争议 ^［ 48 ］ 。 ApoEε 2基因型在中国人群中对AD的影响仍需进一步研究。

六、其他学说

与AD病理机制相关的学说还包括神经血管单元损伤学说、细胞内蛋白稳态失衡学说等。血管因素在AD的发病机制中也起重要作用 ^{［ 49 , 50 , 51 ］} 。蛋白质构象改变和蛋白质错误折叠导致内质网应激是参与AD病理生理的关键事件 ^{［ 52 , 53 ］} 。TDP-43（相对分子质量为43 000的DNA反应结合蛋白）和α-突触核蛋白（α-synuclein）也与AD病变相关 ^{［ 54 , 55 ］} 。

推荐意见：（1）AD是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制学说多元化，需要重新审视AD的发病机制，以整体化、系统性地论证不同机制学说之间的关联，寻找AD源性MCI的有效防治靶标（专家共识）。（2）根据AD发生的可能病因和病理生理变化，确定MCI阶段生物标志物的主要特征，可用于观察AD源性MCI疾病修饰治疗过程中的病情演变（专家共识）。

AD源性MCI的主要临床表现

AD源性MCI的主要临床表现分为以下三部分。

一、认知功能减退

认知功能减退是AD源性MCI患者最常见的症状，主要表现为学习新知识能力下降、近期记忆力减退、遗忘事件频繁、出现重复提问或赘述、更多使用便签和记事本、无法记清时间和预约事件等 ^{［ 56 , 57 ］} 。此外，还可出现其他认知域损害：言语功能障碍可表现为找词困难、命名困难、赘述、句子及短语重复障碍 ^［ 58 ］ ；视空间功能障碍可表现为定向力障碍、物体识别障碍等 ^［ 59 ］ ；执行功能障碍可表现为无法提前制定计划、对事情的理解和反应失当、重复动作等 ^［ 60 ］ ；注意障碍可表现为坐卧不安、注意力容易涣散等 ^［ 61 ］ 。

二、复杂的工具性日常能力轻微损害

AD源性MCI患者的基本日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）正常，如穿衣、吃饭、洗澡等，但存在理财、购物、出访等工具性日常能力或社会功能轻度异常。患者难以处理复杂财务问题，使用现金购物、转账的能力较同龄健康人下降 ^［ 62 ］ ；在日常做饭，使用电话、遥控器、手机或其他复杂家用电器 ^［ 63 ］ ，搭乘公共交通工具等行为上存在困难 ^［ 64 ］ 。社会功能轻度损害表现为社会关系减少、与亲友交流方式改变等，从而影响患者生活质量 ^{［ 65 , 66 ］} 。

三、非认知性神经精神症状（neuropsychiatric symptoms，NPS）

35%~85%的MCI患者有NPS表现，可在疾病早期出现，甚至早于认知功能的损害；NPS部分症状表现不明显，易被患者本人、家属及接诊医生忽视 ^［ 67 ］ 。MCI患者常见淡漠、抑郁、焦虑等NPS的症状发生相对较多。出现NPS是预测MCI向AD进展的重要指标；NPS症状越多、程度越重，进展为AD的风险越大，速度也越快 ^［ 67 ］ 。

推荐意见：（1）对所有MCI患者进行工具性ADL或社会功能检查（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）重视MCI患者认知域损害的特征和向AD进展的特征（专家共识）。（3）应重视MCI患者NPS表现的评估，以及时指导AD源性MCI的对症治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

AD源性MCI的诊断与鉴别诊断

2023 AA临床诊断标准（草案）认为AD相关的临床综合征也可能出现于其他非AD疾病，仅凭临床表现不能诊断AD，强调通过特异性生物标志物确诊疾病。在本次修订中，在ATN［淀粉样蛋白（A）/病理性tau蛋白（T）/神经变性或神经元损伤（N）］诊断框架基础上增加了IVS三种新的生物标志物分类：I（inflammation）用于描述炎症/免疫机制；V即血管性脑损伤（vascular brain injury）；S指突触核蛋白病（synucleinopathy）。该草案进一步细化AD生物标志物诊断分期（ 表1 ），将AD临床和生物标志物紧密结合，为AD精准诊疗提供了指导 ^［ 5 ］ 。

当脑内出现Aβ病理时，脑脊液p-tau181、p-tau217和p-tau231水平明显升高，提示其与Aβ病理相关；当脑内出现tau病理时，脑脊液MTBR-243水平升高的幅度最大，提示其与tau病理高度相关，累及脑区包括内嗅皮质、颞叶和新皮质，且与认知障碍进展的相关性最强，因此，研究建议在AT（N）框架中，脑脊液MTBR-243可作为脑内tau病理的体液生物标志物，用于评估tau病理变化，在临床试验中用于追踪药物疗效 ^［ 68 ］ 。一项来自中国的AD诊断前标志物纵向队列研究发现，AD组与认知正常组的脑脊液生物标志物在诊断前的不同时间点表现出显著差异。Aβ的差异出现在诊断前18年，随后是其他生物标志物，如Aβ42/40（诊断前14年）、p-tau181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年） ^［ 18 ］ 。

目前我国AD源性MCI临床诊断参考2011年NIA-AA工作组发布的AD诊断指南 ^［ 69 ］ 和《2021年专家共识》 ^［ 4 ］ 。MCI的诊断遵循以下流程 ^［ 70 ］ ：（1）依据患者的认知功能和ADL（经神经心理学测试证实），根据MCI诊断标准作出是否罹患MCI的诊断。（2）如果是MCI，结合认知评估结果，根据损害的认知域对患者进行初步分类；如果尚不满足MCI诊断，建议随访6个月后或认知功能出现明显改变时再行认知功能检查。（3）结合MCI的起病和发展情况、认知损害特征、有无神经系统原发病（或应激事件）或系统性疾病的病史和体征以及必要的辅助检查，作出MCI的病因学诊断。对于首诊MCI的患者建议需至少随访1年，以进一步明确诊断。

AD源性MCI的诊断和鉴别诊断通过病史采集、体格检查、神经心理评估、实验室检查和影像学检查5个部分来完成。

一、病史采集

在询问患者的同时，还应向其家属或知情者获取必要的信息。采集内容：起病时间、起病形式、具体表现、进展方式、诊治经过及转归；认知障碍是否对ADL和社会功能产生影响；是否伴有NPS、NPS的具体表现以及与认知障碍发生的先后顺序；认知障碍可能的诱发因素或事件；伴随的肢体功能异常或其他系统疾病的症状体征。

神经变性病所致的MCI起病隐袭，持续进展，病程中一般没有导致认知障碍的已知疾病，常无神经系统局灶体征或选择性累及某一系统。需详细询问家族史、有无肿瘤病史（排查副肿瘤综合征）、输血及冶游史（梅毒或人类免疫缺陷病毒感染），采集既往病史，尤其注意询问是否有导致认知障碍的疾病或诱发因素，如脑血管病、原发性帕金森病及帕金森叠加综合征、正常压力性脑积水、脑外伤、脑炎、癫痫、长期腹泻或营养不良（维生素B1或B12等缺乏）、甲状腺功能障碍、肝肾功能不全、酗酒、一氧化碳中毒、药物滥用、血管风险因素（如高血压和糖尿病等）、抑郁和睡眠呼吸障碍等。

二、体格检查

包括一般体格检查和神经系统检查。神经系统检查包括意识、高级皮质功能检查（远近记忆力、理解力、定向力、计算力和判断力等）、脑神经、运动系统（肌容积、肌张力、肌力、不自主运动、共济运动、步态）、感觉系统（浅感觉、深感觉、复合感觉）、反射（浅反射、深反射、病理反射）和脑膜刺激征等。不同病因的MCI伴随的神经系统体征不同，体格检查需要因人制宜。

三、神经心理学评估

神经心理学评分通过对患者的认知功能、日常和社会活动能力和NPS三部分的评估，有助于MCI诊断的确立；可以明确患者认知障碍的特征，以进行进一步的分类和病因学诊断；可以监测认知能力的变化。

（一）认知功能评估

1.总体认知功能筛查：MoCA的内容包括注意力与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构能力、抽象思维、计算和定向力，是专门为筛查MCI而设计的量表，对识别MCI具有较高的敏感度（80%~100%）和特异度（50%~76%） ^［ 71 ］ 。MoCA的划界值在不同研究中有所差异。一项基于中国老年人群的横断面调查结果显示，在3个年龄组（60~79岁、80~89岁和90岁以上）人群中，应用北京协和医院版蒙特利尔认知评估量表（Peking Union Medical College Hospital version of the MoCA，MoCA-P）识别MCI的最佳划界值分别为≤25分、≤24分和≤23分，具有较高的敏感度和特异度，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.937，优于MMSE（AUC为0.848） ^{［ 71 , 72 ］} 。蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）中文版适合低教育程度老人的认知评估 ^［ 73 ］ 。Addenbrooke认知功能检查量表（Addenbrooke′s Cognitive Examination-Ⅲ，ACE-Ⅲ）有19个项目，满分100分，识别MCI的划界值是：小学组≤72分、中学组≤78分、大学及以上组≤80分 ^［ 74 ］ 。ACE-Ⅲ识别MCI的敏感度与特异度均在80%以上 ^［ 74 ］ 。由句子即刻回忆、延迟回忆、再认、动物流畅性和命名组成的简化版（mini-ACE）满分为38分，识别MCI的分界值是≤25分，其识别MCI的效力与ACE-Ⅲ全版没有明显差异 ^［ 75 ］ 。

2.记忆力评估：对记忆（尤其是情景记忆）的检查主要通过学习和延迟回忆测验，评估过程中需要注意自由回忆和再认两个环节、选择合适的材料呈现方式、控制回忆延迟时长等。情景记忆评估量表包括韦氏记忆量表逻辑记忆分测验、加州听觉词语学习测验（California Verbal Learning Test，CVLT）、Hopkins词语学习测验修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R）、听觉词语学习测验（Auditory Verbal Learning Test，AVLT）等各种版本的听觉词语学习测验，以及简易视觉空间记忆测验修订版（Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R）。AVLT鉴别aMCI和正常老年人的敏感度和特异度分别为73%和71% ^［ 76 ］ 。BVMT-R作为评估视觉空间记忆的工具，在研究中显示出了其在区分不同认知障碍阶段方面的敏感性和有效性 ^［ 77 ］ 。HVLT-R在中国中老年人群中具有良好的信效度，可用于区分健康和AD人群 ^［ 78 ］ 。延迟自由线索回忆（Free and Cued Selective Reminding Test）在鉴别MCI时具有更好的敏感度（76%）和特异度（81%），对MCI进展为AD也有较好的预测价值 ^［ 79 ］ 。需要注意的是，在MCI的诊断过程中，对于高文化程度的个体，纵向随访对比非常重要；如果受试者评估结果较之前有明显下降，即使检查结果在正常范围之内，也应视为异常。

3.注意/执行功能评估：主要包括符号数字模式测验（Symbol Digit Modalities Test，SDMT）、连线测试和Stroop色词测验（Stroop′s Color Word Test，SCWT）。反映注意维持的SDMT最为常用 ^［ 80 ］ 。连线测试A也用于评估注意力。国内研究发现，连线测试A的划界值在中学教育程度中，50~59岁、60~69岁、70~79岁年龄组分别为85、90、120 s，在大学教育程度者则分别为70、80、85 s；连线测试B的划界值在中学教育程度者中，50~59岁、60~69岁、70~79岁年龄组分别为200、230、290 s，在大学教育程度者中则分别为200、210、240 s ^［ 81 ］ 。连线测验B ^［ 82 ］ 和交替流畅性测验（Category Switching Test，CaST） ^［ 83 ］ 用于评估执行功能的基本成分定势转移。Stroop色词测验用于评估执行功能的基本成分优势抑制，是经典的检测注意力和反应抑制的测试，对识别早期轻度AD方面具有良好的敏感度。

4.语言能力评估：常用的包括词语流畅性测验、汉语失语成套测验等。其中词语流畅性测验简单易行，更多地反映记忆功能，针对AD源性MCI更推荐使用语义流畅性测验（尽可能列举动物等）的使用。此类评估也可以用于区分额颞叶变性，因为额颞叶变性源性MCI早期会出现语言障碍，患者的表达、命名和理解能力减退 ^［ 84 ］ 。此外，近年还逐渐出现了计算机辅助语言软件测试，更加快捷、方便，但大规模的临床应用还需要进一步验证 ^［ 85 ］ 。

5.视空间和结构能力评估：视空间结构能力包含两个方面，一是视感知觉，二是空间结构能力。视感知觉障碍可以导致空间结构能力异常。评价视空间结构能力的测验包括两大类，一类为图形的临摹或自画，另一类为三维图案的拼接。常用的视空间能力评估测验包括气球划消测验、钟划消测验、Benton面孔再认测验、Rey-Osterrieth复杂图形测验、画钟测验和积木测验等。其中，画钟测验是一种操作非常简便的神经心理测验，该任务的完成除需要空间结构技巧外，尚需多种认知功能参与，可检测视空间结构能力、语言记忆和执行功能等。画钟测验也是一个可预测MCI进展为痴呆的有用指标 ^［ 86 ］ 。

（二）日常和社会能力评估

ADL的评估包括基本ADL和工具性ADL评估。前者指独立生活所必须的基本功能，如穿衣、吃饭、如厕等，后者包括复杂的日常或者社会生活活动能力，如出访、工作、家务等，需要更多认知功能的参与。

MCI患者复杂社会功能存在一定程度的损害，而且患者完成相同日常生活活动所消耗的时间明显长于正常老年人 ^［ 87 ］ 。MCI患者对自己ADL的评价和照料者也可能存在不一致，应当根据本人和知情者的报告综合评价患者的ADL。

常用的评价ADL应用标准的量表包括AD协作研究组MCI日常活动量表（Alzheimer Disease Cooperative Study Scale for Activities of Daily Living in Mild Cognitive Impairment，ADCS-MCI-ADL）、Lawton工具性日常活动能力量表（Instrumental Activities of Daily Living Scale of Lawton）、社会功能问卷（Functional Activities Questionnaire，FAQ）等。ADCS-MCI-ADL对诊断MCI的敏感度和特异度分别达89%和97% ^［ 88 ］ ，提示复杂ADL评估能够帮助识别和诊断MCI患者。ADL评估还有助于预测MCI的转归。FAQ和工具性ADL量表涉及复杂的社会能力和ADL。研究结果表明FAQ分数升高及理财能力下降预示着MCI向AD进展 ^［ 89 ］ ，尤其当知情者报告患者能力减退而患者本人否认时，这种预测作用更强。

（三）NPS评估

MCI患者NPS患病率介于老年人和痴呆者之间，社区和门诊MCI患者存在一种NPS的比例为36.7%~70.3% ^［ 90 ］ ，最常见的症状是淡漠、抑郁、焦虑和夜间睡眠行为异常。

情绪障碍可以造成认知障碍的假象，也可以是MCI的共患症状。对于情绪障碍的患者要同时动态评价认知功能。精神行为的评估包括情绪情感、脱抑制行为、活动过度类行为异常以及精神病样症状的评估。汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale）/汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale）、神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）可以作为参考用的评估量表。

在经典纸笔式量表评估的基础上，逐渐发展出了计算机辅助的电子化测试以及借助人工智能（artificial intelligence）的测试。基于数字疗法的认知评估涵盖计算机化量表、任务式评估，以及虚拟现实、视觉、听觉等任务形式，可实现对患者整体认知功能和特定认知域、社会和ADL以及精神行为症状的评估 ^［ 91 ］ 。数字化认知评估不仅能够实现对评估内容的灵活组合和结果的快速输出，还可以满足大规模的认知功能快速筛查、医院环境下的临床辅助诊断和科学研究、社区保健等医疗环境下的各种使用需求 ^{［ 92 , 93 , 94 ］} 。但目前其还无法完全取代传统纸笔式测试，以及还未能出现具有稳定常模的电子化成套量表用于MCI的筛查和诊断。

推荐意见：（1）AD源性MCI神经心理学评估需要包括认知功能、日常和社会能力、NPS的全面评估（专家共识）。（2）AD源性MCI神经认知功能评估，推荐MoCA、MoCA-B和（或）改良版ACE-Ⅲ作为筛查量表；主要认知功能领域的评估包括记忆力、执行功能、语言、视空间和结构能力方面（专家共识）。（3）记忆力评估主要通过学习和延迟回忆测验，其中情景记忆评估包括延迟自由回忆、线索回忆、再认等步骤，可选择AVLT、BVMT-R；注意功能的常用评估推荐SDMT和连线测试A；执行功能基本成分的评估推荐连线测试B、SCWT、CaST；语言能力评估可以检测对符号的理解和运用；视空间和结构能力评估可以检测视感知觉和空间结构能力（专家共识）。（4）对高文化程度的个体进行MCI的诊断，建议通过定期神经心理量表测试、纵向随访比较以发现其认知能力的下降以及向AD的进展过程（专家共识）。

四、实验室检查

（一）血液检查

1.一般血液指标的检测：认知障碍可由代谢、感染、中毒等因素导致，血液检查可以为病因诊断提供重要参考价值。建议对所有首诊患者进行以下血液学检测：红细胞沉降率、全血细胞计数、电解质、血糖、肝肾功能和甲状腺素水平（血清游离三碘甲腺原氨酸、血清游离甲状腺素、超敏促甲状腺激素以及抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体等甲状腺相关抗体）、维生素B12、叶酸、梅毒血清学检测、获得性免疫缺陷综合征相关检测等。

2.AD相关生物标志物的检测：血液生物标志物在风险评估、早期识别、预测转归和治疗管理上均具有潜在应用价值 ^［ 95 ］ 。目前通常采用单分子阵列检测（single-molecule array）、电化学发光酶免疫测定法（electrochemiluminescence immunoassay）、免疫沉淀联合质谱分析检测（immunoprecipitation- mass spectrometry，IP-MS）和基于液相色谱串联高分辨率质谱技术等超敏检测技术对血液中浓度较低的Aβ和p-tau进行定量检测。血液Aβ和p-tau是目前最具潜在应用价值的AD生物标志物。血液生物标志物的检测逐步被标准化，未来很可能被广泛应用于各级医疗保健机构，从认知正常或MCI患者中筛查出AD高风险的患者，有利于AD的早期诊断与干预治疗。

2023 AA临床诊断标准（草案）将生物标志物分为三大类，分别为核心标志物、非特异性标志物和非AD共病标志物，其中核心标志物中基于p-tau又细分为核心1（A+T ₁）与核心2（T ₂）标志物。核心1生物标志物异常可用于AD的诊断，主要标志物为Aβ-PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p-tau181/Aβ42、脑脊液t-tau/Aβ42或者与脑脊液准确度相当的血液标志物；核心2生物标志物不能单独用于诊断AD，但可以与核心1结合进行疾病严重程度的生物学分期，主要标志物为tau-PET、p-T205、MTBR- 423和非磷酸化tau ^［ 5 ］ 。

Aβ是AD病理过程中的特征性标志物。血浆中Aβ42/40相较于Aβ42或Aβ40的单个指标，在预测正常人向MCI或者AD进展时更有价值（AUC为0.770） ^{［ 96 , 97 ］} 。BioFinder队列在认知正常人群中比较了Aβ42/40的不同检测技术，结果显示IP-MS的准确性更高 ^［ 97 ］ 。另一项研究显示，血浆Aβ42/40能较准确地预测PET显像中脑内的Aβ状态 ^［ 98 ］ ，具有较高的敏感度和特异度（AUC为0.868~0.941）。

tau蛋白的过度磷酸化是AD的另一典型病理特征。据阿尔茨海默病神经成像计划（Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）的纵向数据估计，血浆p-tau181的异常升高分别出现在脑脊液和PET中出现Aβ病理改变后的6.5年和5.7年，同时血浆p-tau181水平与脑脊液p-tau181的动态变化相似，且与晚期局部tau蛋白沉积相关 ^［ 99 ］ ，这提示血浆p-tau181可作为AD临床前阶段的筛查和诊断指标 ^{［ 100 ］} 。此外，研究表明血浆p-tau217可鉴别AD与其他神经变性病，准确率高于其他血浆生物标志物和MRI影像学标志物 ^{［ 101 ］} 。p-tau217的升高与认知功能的恶化和脑萎缩相关 ^{［ 102 ］} 。基于瑞典BioFINDER-2队列和美国Knight ADRC队列研究发现，血浆p-tau217与非磷酸化tau比值的诊断性能等效或优于临床脑脊液检测 ^{［ 103 ］} ，提高了AD准确诊断的可及性。

NfL是神经轴突损伤的生物标志物。在认知功能减退等临床症状出现前10年，血浆NfL即已发生改变 ^{［ 104 ］} 。MCI患者的血浆NfL水平的快速升高与海马萎缩、脑葡萄糖代谢率降低以及整体认知恶化有关 ^{［ 105 ］} 。然而，血浆NfL的升高主要见于相对后期的痴呆阶段，且与年龄增长高度相关，在一定程度上限制了其临床应用。

GFAP广泛表达于脑组织星形胶质细胞中。研究结果证实AD患者脑内可出现GFAP高表达。研究结果提示，相较于脑脊液GFAP，血浆GFAP与Aβ病理的相关性更强，其血浆浓度可间接反映大脑中早期Aβ的沉积情况，但与脑内tau病理相关性不显著 ^{［ 106 ］} 。

目前尚无被广泛认可的用于诊断AD源性MCI的划界值。在DMT药物Ⅲ期临床研究中，参与者接受了血液生物标志物的连续检测，包括Aβ42/40、p-tau181、GFAP和NfL，用于试验药物的疗效监测。结果表明DMT可影响多种血液中的AD生物标志物，有效延缓疾病进展 ^{［ 107 ］} 。血液生物标志物的检测简便无创，可用于辅助评估AD的进展和监测DMT疗效。

针对血液生物标志物异常离群值，建议联合临床表现和实验室质控结果进行综合判断。结合临床及风险因素的血液生物标志物整合模型可以有效识别并预测AD源性认知下降。淀粉样斑块概率评分（amyloid plaques probability score，APS）是一个纳入血浆Aβ42/40、ApoE基因型及年龄的整合模型。在早期AD患者中，APS与淀粉样蛋白PET状态高度一致，具有较高的准确性和敏感性 ^{［ 108 ］} 。中国衰老与神经退行性疾病队列研究（China Aging and Neurodegenerative Initiative）用于早期诊断中国汉族人群中的AD，采用一个纳入血浆p-tau181、 ApoEε4基因型和MRI脑结构测量的整合模型，提高了预测PET脑淀粉样蛋白状态的准确性 ^{［ 109 ］} 。越来越多的研究结果证实基于血液生物标志物构建的整合模型可以高度预测脑淀粉样蛋白病理，优化AD生物标志物诊断流程，有很好的临床应用前景 ^{［ 109 , 110 ］} 。

尽管如此，外周血生物标志物的浓度总体较低且变化幅度相对小，对检测精度要求高，同时受到外周代谢及系统性疾病影响 ^{［ 111 ］} 。梅奥衰老队列研究发现，在老年肾功能不全的社区人群中，血浆p-tau181等水平显著升高，可达到与AD患者相当的水平 ^{［ 112 ］} 。因此，血液生物标志物的大规模应用，还需要更多真实世界的临床研究进行验证，并确定统一的划界值 ^{［ 112 ］} 。

（二）脑脊液检查

1.一般检查：对于MCI患者进行腰椎穿刺检查有助于鉴别MCI的病因。对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者须进行脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和寡克隆区带分析等检测。对疑似自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征的患者应完善脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤抗体的检测。

2.AD病理相关生物标志物的检测：脑脊液生物标志物中Aβ42、p-tau、t-tau三项核心生物标志物与AD源性MCI高度相关 ^{［ 113 ］} 。FDA已批准用于早期诊断淀粉样蛋白斑块的两种体外诊断试剂上市：lumipulse可以测量脑脊液Aβ42/40，elecsys可以测量脑脊液p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42，帮助确定患者的认知障碍是否由AD引起。

脑脊液p-tau181、p-tau217和p-tau231在AD个体中显著增加，并与AD病理吻合。此外，p-tau217在疾病的有症状阶段变化幅度最大，而p-tau231更好地反映了临床前阶段的早期Aβ相关变化 ^{［ 114 ］} 。Aβ42/40、t-tau/Aβ42、p-tau/Aβ42等复合指标具有较好的诊断效能，与Aβ-PET具有较强的相关性 ^{［ 115 ］} ；当MCI患者脑脊液中同时出现Aβ42降低和p-tau升高，其进展为AD的可能性极大 ^{［ 109 ， 115 ］} 。此外，p-tau/Aβ42、t-tau/Aβ42等能有效鉴别AD与额颞叶变性 ^{［ 116 ］} ；在AD伴脑小血管病患者中，其鉴别效能不受影响 ^{［ 117 ］} 。

脑脊液Aβ的下降与影响其代谢的 ApoEε4和脑血流量密切相关，而Aβ-PET与略晚出现的脑脊液t-tau、p-tau、认知评分相关性更强，表明脑脊液Aβ能识别AD的更早期阶段 ^{［ 111 ］} 。脑脊液NfL是神经轴突损伤的敏感生物标志物，可作为预测MCI向AD进展的标志物。

需要注意的是，部分脑脊液生物标志物易受实验室检测预处理的影响，例如：Aβ42、Aβ42/40；相对而言，t-tau和p-tau一般不会受预处理因素影响。Aβ42/tau相对更稳定 ^{［ 118 ］} 。临床亟需制定脑脊液标准化检测流程，最大限度减少不同检测中心间的差异。

（三）基因检测

研究报告结果显示60岁以下的AD患者占21.3%，其中大部分为家族遗传性AD ^{［ 119 ］} 。目前已确认分别位于14、1、21号染色体上的 PS1基因、 PS2基因、 APP基因为AD致病基因；在家族遗传性AD患者中， PS1基因阳性者占75%~80%， APP基因阳性占15%~20%， PS2基因阳性不足5% ^{［ 120 ］} ；位于19号染色体上的 ApoEε 4等位基因作为风险基因与晚发型散发性AD相关 ^{［ 120 , 121 ］} 。

在MCI人群中不加选择地进行突变基因的筛查，则阳性率低、花费较高，而对具有明确家族史的病例、早发型病例及特殊临床表型的病例，根据临床表型对候选基因进行筛查，则有助于提高检出率。靶向捕获二代测序具有高通量、准确性好、阳性率高等特点，已在临床逐渐应用。候选基因检测阴性者可以根据情况考虑全基因或全外显子测序。

推荐意见：（1）血浆Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物标志物整合模型，可用于AD源性MCI的早期筛查、协助诊断和疾病进展的评估，并可作为DMT的随访指标（Ⅱb级推荐，B级证据）。（2）脑脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估，作为启动DMT的检测指标（Ⅰ级推荐，A级证据）。（3）任何疑诊AD的患者都可以考虑做腰椎穿刺行脑脊液检测，如有记忆问题或存在AD危险因素的患者，持续存在记忆问题、症状不断恶化且未找到确切病因的患者，出现行为改变疑似不典型AD的患者，65岁前出现MCI或痴呆的患者 ^{［ 122 ］} （Ⅰ级推荐，A级证据）。（4）基因检测适用于有明确家族史，且有明显的常染色体显性遗传危险的个体，有明确痴呆家族史的MCI患者可考虑进行基因检测以协助诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）。（5） ApoEε4基因型检测可用于MCI患者危险分层，预测其向AD进展的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析 ^{［ 123 ］} （Ⅱa级推荐，B级证据）。

五、影像学检查

根据2023 AA临床诊断标准（草案），AD源性MCI的影像学生物标志物可分为三大类：反映AD核心病理特征淀粉样蛋白的Aβ-PET与tau蛋白的tau-PET、反映神经变性的氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）-PET和结构MRI，以及反映血管性脑损伤等AD潜在共病理特征的结构MRI及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）/T ₂ ^*梯度回波（T ₂ ^*-weighted gradient-echo，T ₂ ^*GRE）。

淀粉样蛋白PET显像可显示大脑中纤维状或不溶性Aβ斑块的水平和沉积部位。［ ¹¹C］标记的匹兹堡B复合物（Pittsburgh compound-B，PIB）虽是最早使用的淀粉样蛋白显像剂 ^{［ 124 ］} ，但由于放射性核素［ ¹¹C］的物理半衰期仅为20.3 min，导致［ ¹¹C］PIB显像只能在拥有加速器的单位开展，限制了其临床广泛应用。［ ¹⁸F］标记的显像剂，其半衰期为109.8 min，便于商业生产及区域内配送，在国际上［ ¹⁸F］florbetapir（AV-45，Amyvid ^®，2012年）、［ ¹⁸F］flutemetamol（Vizamyl ^TM，2013年）和［ ¹⁸F］florbetaben（AV-1，Neuraceq ^®，氟［ ¹⁸F］贝他苯注射液，2014年）已获批用于临床 ^{［ 125 ］} ，其中氟［ ¹⁸F］贝他苯注射液亦是国内首个获批用于AD诊断的淀粉样蛋白PET显像剂。MCI患者中淀粉样蛋白PET的阳性率为27%~71%，且随年龄增长而增高， ApoEε4携带者可表现出更高的淀粉样蛋白阳性率 ^{［ 126 ］} 。

tau-PET可显示脑内tau NFTs沉积的位置和程度，典型的NFTs沉积的特点与Braak分期一致，可提示AD相关病理过程，辅助评估病情的严重程度 ^{［ 127 , 128 ］} ，有助于MCI患者病因筛查，预测MCI疾病进展 ^{［ 129 , 130 , 131 ］} 。通过tau-PET可将AD患者脑内tau蛋白沉积分为边缘叶优势型、顶叶优势-内侧颞叶保留型、后枕颞叶优势型、左侧偏侧优势的颞顶叶型等4种沉积模式，且不同的沉积模式在人口学特征、认知损害特征以及疾病进展速度等方面存在差异 ^{［ 132 ］} 。tau-PET可视化显示的脑内异常tau蛋白沉积水平和部位，与神经变性和临床症状的严重程度及认知损害特征密切相关 ^{［ 133 , 134 , 135 ］} 。然而，第一代tau蛋白显像剂存在选择性不足的问题，尤其是与基底节的B型单胺氧化酶（monoamine oxidase B，MAO-B） ^{［ 127 ， 136 , 137 , 138 ］} 及TDP-43 ^{［ 139 ］} 、α-突触核蛋白 ^{［ 140 ］} 等其他蛋白沉积物结合造成脱靶效应。新一代tau蛋白显像剂如［ ¹⁸F］MK-6240、［ ¹⁸F］florzolotau（也称［ ¹⁸F］APN-1607或［ ¹⁸F］PM-PBB3）、［ ¹⁸F］PI-2620、［ ¹⁸F］RO-948等相继研发并在多个国家和地区开展临床试验 ^{［ 141 ］} 。［ ¹⁸F］florzolotau已在中国完成Ⅲ期临床试验，［ ¹⁸F］MK-6240在中国、美国同步研发并开展Ⅲ期临床试验。新一代显像剂对NFTs具有更高的亲和力和特异性，可用于AD源性MCI的辅助诊断，并可鉴别AD与其他tau蛋白病 ^{［ 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ］} 。此外，［ ¹⁸F］FDG PET显像可作为神经元损伤的定性和定量检查方法，AD源性MCI患者在该显像中主要表现为海马、颞顶叶和后扣带回的葡萄糖代谢降低。

结构MRI可反映AD源性MCI神经变性特征，最常见的局部脑结构变化是海马和内嗅皮质的萎缩。结构MRI也可显示潜在的AD共病理改变，例如血管性脑损伤可表现为皮质及皮质下梗死和腔隙 ^{［ 147 , 148 ］} 、扩张的血管周围间隙 ^{［ 149 ］} 及白质高信号 ^{［ 150 ］} 等。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）也需要与AD鉴别，CAA严重者会出现复发性脑叶出血。此外，Aβ在软脑膜及大脑皮质小血管的中膜和外膜异常沉积，可累及小静脉，导致血管脆性增加 ^［ 21 ］ ，引发血管内容物自发渗漏至脑实质或脑沟间隙，在MRI中表现为脑表面含铁血黄素沉积或脑微出血。脑微出血通常呈脑叶、皮质或皮质-皮质下分布，与慢性高血压相关的皮质下、基底节及脑干区域微出血相鉴别 ^{［ 151 ］} 。随着靶向Aβ单克隆抗体药物的获批上市，需重视药物相关的不良反应——淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid- related imaging abnormalities，ARIA）。ARIA可以表现为血管源性水肿和微出血 ^{［ 26 , 27 ］} ，应关注SWI/T ₂ ^*GRE在MCI诊断及治疗过程中的应用。

由于AD病理变化的先后顺序是Aβ斑块和tau蛋白异常磷酸化形成的NFTs先于脑结构和代谢变化。因此，根据疾病的临床表现、发展阶段和临床诊疗需求，合理选择淀粉样蛋白PET、tau-PET和FDG-PET等多种显像方式联合是未来的趋势。

推荐意见：（1）AD源性MCI的诊断参考2011 NIA-AA临床诊断指南和2023 AA临床诊断标准（草案），重视AD核心生物标志物在诊断AD源性MCI的应用，MCI患者若存在AD核心生物标志物异常可诊断为AD源性MCI（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）淀粉样蛋白PET可用于AD源性MCI的诊断和痴呆进展预测，用于Aβ单克隆抗体治疗启动和疗效监测评估；tau-PET可以用于辅助评估病情的严重程度，有助于预测MCI疾病进展（Ⅰ级推荐，A级证据）。（3）在无法开展病理、体液或分子影像（PET）标志物检测时，通过临床神经心理特征和影像资料等识别，排除其他类型来源的MCI（帕金森病、脑血管病、路易体病、自身免疫性脑病等相关的MCI），符合AD源性MCI神经心理损害特征（如海马型遗忘障碍综合征）和头颅MRI影像特征的MCI患者，可以从临床工作层面诊断为“AD源性MCI”（专家共识）。

AD源性MCI的治疗

一、非药物治疗

1.生活方式干预：临床试验结果显示，地中海饮食、控制烟酒摄入、改善睡眠质量等生活方式干预对MCI患者有益 ^{［ 152 ］} 。植物食品和富含蛋白质的补充剂、一些氨基酸和矿物质、多酚及其组合以及其他类型的膳食补充剂对于改善记忆、语言、注意力、执行功能、精神运动速度等有积极作用 ^{［ 153 ］} 。荟萃分析结果显示补充B族维生素可以减缓认知下降速度 ^{［ 154 ］} 。保证睡眠质量可降低发生认知障碍的风险 ^{［ 155 ］} 、减缓认知功能下降和预防痴呆 ^{［ 156 ］} 。在社交沟通方面，护理者应该鼓励和帮助患者多参与交流，如打电话等，以减缓认知功能下降和保留社会功能。

2.认知干预：认知训练是应用多种认知任务提升认知功能的干预方法。荟萃分析提示，每周进行5~6次持续1 h的认知训练有助于改善MCI患者整体认知功能 ^{［ 157 ］} 。认知训练在一定程度上可改善MCI患者的注意力、词汇学习、工作记忆等 ^{［ 158 ］} 。《认知训练中国指南（2022年版）》 ^{［ 159 ］} 系统检索和评价了MCI认知训练相关研究证据，支持认知训练可以提升MCI患者的整体认知功能，且建议采用涵盖多认知域的认知训练改善认知功能，认知训练也可以与其他非药物干预联合改善认知功能。

认知训练包括多个方面，在记忆训练方面，通过让患者回忆数字和日期、重复电话号码等可以改善短期记忆。定向训练可以与日常生活结合。选择患者感兴趣或者有情感依赖的记忆材料来进行训练，强化事件的时间、地点和人物。在语言交流能力训练方面，尝试训练图片卡上的事物命名和描述，先从简单的开始，再逐渐提高难度。在此过程应给予患者积极的鼓励和赞赏。此外，通过记录、听写、基于图片的写作或者写日记来增强写作技巧。阅读和唱歌也可尝试。计算机化认知训练（computerised cognitive training）被证明对MCI的患者有效 ^{［ 160 , 161 , 162 ］} 。针对多认知域的计算机化认知训练可以提升MCI患者的注意、执行、语言功能和整体认知功能 ^{［ 158 ］} 。此外，游戏化内容与虚拟现实技术相结合的认知训练可改善MCI患者的注意力、记忆、信息加工速度和执行功能 ^{［ 163 ］} 。

3.运动训练：荟萃分析发现，有氧运动可使MCI患者的整体认知功能得到改善 ^{［ 164 ］} 。挪威北特伦德拉格郡健康研究（Nord-Trøndelag Health Study，HUNT）对28 916名30~60岁参与者进行25年随访，发现至少每周1次进行中至高强度的体力活动可降低痴呆的发病风险 ^{［ 165 ］} 。定期有氧运动能显著提升MCI患者的认知功能，延缓脑萎缩速度 ^{［ 166 , 167 ］} 。随机对照试验结果证实太极可以改善MCI患者的认知功能 ^{［ 168 ］} 。多组分运动最有可能预防整体认知和执行功能下降，而只有抗阻运动对MCI患者的记忆功能具有显著影响 ^{［ 169 ］} 。

4.神经调控技术：重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）以节律性和重复性形式提供系列脉冲，调节神经活动和皮质兴奋性，显著改善患者整体认知功能 ^{［ 170 ］} 。rTMS可以降低AD和AD源性MCI患者血液Aβ水平 ^{［ 171 ］} 。rTMS是一种很有希望改善住院AD源性MCI患者认知功能的非药物替代方法 ^{［ 172 ］} 。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种非侵入、无创性的脑刺激方法，通过头皮施加弱电流来改变皮质兴奋性，增加或减少神经元电活动。tDCS显著改善MCI患者记忆、语言流畅性和执行功能 ^{［ 173 ］} 。经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）以正弦、双相交流电刺激皮质神经元，且可以刺激到颅内深部核团，包括海马、杏仁核等认知关键部位 ^{［ 174 ］} 。γ频率tACS干预可显著改善AD源性MCI患者的记忆功能 ^{［ 175 , 176 ］} ，并恢复胆碱能神经传递的脑皮质内兴奋性 ^{［ 176 , 177 ］} 。

5.多种非药物治疗方式联合干预：上述非药物干预方式可联合治疗提升MCI患者的认知功能。基于芬兰FINGER研究模式建立的全球FINGERS网络项目（WW-FINGERS）纳入了全球各大洲30多个国家、1 260名受试者，旨在评估一种多模式干预预防普通人群中高危老年人认知功能减退的效果 ^{［ 152 ］} 。结果显示，饮食、运动、认知训练和血管风险监测等多种干预2年后，干预组较对照组综合神经心理学测试评分提高25%，认知功能亦有提高，如执行能力提高83%、处理速度提高150% ^{［ 152 ］} 。对于接受认知训练的老年MCI患者，联合tDCS治疗也能进一步改善患者工作记忆和注意力 ^{［ 178 ］} 。tACS联合认知训练可促进aMCI患者的认知控制能力，但需要在更大规模人群中来验证其有效性 ^{［ 179 ］} 。

推荐意见：（1）推荐对AD源性MCI患者进行多种非药物联合干预，包括认知训练、中等强度的体育锻炼、合理饮食和保持良好的睡眠（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）rTMS治疗有助于改善AD源性MCI患者整体认知功能、情景记忆和语言功能（Ⅱa级推荐，B级证据）。（3）tDCS可以改善记忆、语言流畅性和执行功能（Ⅱb级推荐，B级证据）。（4）γ频率tACS干预可显著改善AD源性MCI患者的记忆功能（Ⅱa级推荐，B级证据）。（5）多种模式的神经调控干预联合认知训练可提升AD源性MCI患者的认知功能（Ⅱb级推荐，B级证据）。

二、药物治疗

针对阻断或延缓AD源性MCI病理和临床进展的策略，被归纳为AD源性MCI的DMT。临床上符合DMT定义的干预手段应满足：临床研究结果表现出明显的药物-安慰剂差异，并对一种或多种AD病理生物标志物有一致的影响 ^［ 6 ］ 。针对AD患者的DMT集中于对病理蛋白Aβ和tau的清除，以延缓AD病程进展 ^{［ 180 , 181 ］} 。

目前，靶向Aβ的DMT药物取得重大突破，已有多个抗Aβ单抗完成Ⅲ期临床试验。其中仑卡奈单抗分别获得美国食品药品监督管理局、日本药品医疗器械综合管理机构和中国国家药品监督管理局上市批准，用于治疗MCI和轻度痴呆阶段的AD患者。此外，donanemab的Ⅲ期临床研究数据显示了积极的结果。

仑卡奈单抗是人源化IgG1单克隆抗体，靶向可溶性Aβ寡聚体和原纤维，可诱导小胶质细胞吞噬清除Aβ，减少毒性Aβ对神经的损伤，清除并防止斑块沉积 ^{［ 182 , 183 ］} 。以及延缓tau的病理进展 ^{［ 26 ， 184 ］} 。仑卡奈单抗的全球多中心Ⅲ期临床试验Clarity AD共纳入1 795例早期AD患者，其中AD源性MCI占62%。经18个月仑卡奈单抗治疗后，PET测定患者脑内淀粉样斑块负担平均降低至阳性临界值以下，临床痴呆评定量表总分（Clinical Dementia Rating-sum of boxes，CDR-SB）评估的患者认知和功能衰退减缓27% ^{［ 26 ， 181 ］} ，延缓早期患者病程达2~3年 ^{［ 180 , 181 ］} ，显著减轻患者生活质量的下降和照料者负担 ^{［ 185 ］} 。

donanemab是一种人源化单克隆抗体，靶向Aβ斑块中存在的N3pG。其Ⅲ期临床研究TRAILBLAZER-ALZ 2纳入1 736例早期AD患者，其中AD源性MCI患者283例。结果显示，donanemab显著延缓早期AD患者综合阿尔茨海默病评定量表（Integrated Alzheimer′s Disease Rating Scale）评分衰退达22%，延缓CDR-SB评分衰退达29%，降低疾病进展的风险 ^{［ 27 ， 186 ］} 。

ARIA是抗Aβ单抗使用时最需要关注的不良反应，包括淀粉样蛋白相关影像学异常伴水肿或渗出（ARIA-E）和淀粉样蛋白相关影像学异常伴含铁血黄素沉积（ARIA-H）。 ApoEε4等位基因携带数量和治疗剂量是ARIA-E和ARIA-H的主要危险因素。基线MRI上出现任何微出血都会增加ARIA的风险 ^{［ 187 ］} 。

针对tau蛋白的在研新药包括小分子抑制剂、tau蛋白单克隆抗体和疫苗等。靶向tau蛋白微管结合区的E2814已进入Ⅲ期临床阶段 ^{［ 32 ， 188 ］} ，靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（MAPT _Rx）以抑制MAPT表达的BIIB080已完成安全性和药代动力学评估 ^{［ 188 , 189 ］} 。通过主动免疫接种tau疫苗可诱发高水平靶向tau蛋白的抗体反应，降低AD患者脑脊液tau蛋白水平，延缓AD生物标志物增加。

除DMT药物外，AD源性MCI的临床诊疗可同时使用对症药物，以增强患者认知或减轻精神行为症状。尽管胆碱酯酶抑制剂是AD痴呆阶段的主要对症治疗方法，但其对AD源性MCI的疗效尚不确定 ^{［ 190 ］} 。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗6个月可显著改善MCI患者的步态并降低跌倒的发生率 ^{［ 191 ］} ，治疗1年可降低患者海马萎缩率（45%） ^{［ 192 ］} ，降低皮质厚度变化率 ^{［ 193 ］} 和基底前脑萎缩的进展 ^{［ 194 ］} 。一项小样本研究结果显示美金刚能够改善语义记忆 ^{［ 195 ］} 。在抗Aβ单抗的多个Ⅲ期研究中可以联合应用多奈哌齐和美金刚以维持最大认知功能保留。一项小样本随机对照试验研究结果显示银杏叶提取物可使aMCI认知和精神症状有所改善 ^{［ 196 ］} 。甘露特钠通过调节肠道菌群，纠正代谢物紊乱，减少外周免疫细胞对大脑的浸润，可缓解神经炎症，并减少Aβ沉积和tau磷酸化 ^{［ 197 , 198 ］} ，在中国获批用于轻-中度AD。临床研究发现甘露特钠可降低外周血相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积聚 ^{［ 197 ］} ，改善轻-中度AD患者的认知功能 ^{［ 199 ］} 。

对于MCI患者合并NPS的治疗值得关注。NPS最常见的是抑郁、易怒、冷漠、焦虑、激动和睡眠障碍 ^［ 67 ］ 。值得注意的是，在处理NPS症状过程中，抗精神病药物使用的不良反应可能会增加患者认知功能下降的风险 ^{［ 200 ］} 。使用抗精神病药物时，须注意权衡对症状的改善和给认知下降带来的风险。部分促认知药物在改善MCI患者认知障碍的同时，通过改善NPS以延缓MCI向痴呆阶段进展。研究证实多奈哌齐可延缓伴有抑郁的AD源性MCI向AD的进展 ^{［ 201 ］} 。加兰他敏治疗6个月可显著降低患者NPI评分 ^{［ 202 ］} 。

推荐意见：（1）针对Aβ的单克隆抗体（如仑卡奈单抗）的DMT可以有效清除Aβ，延缓AD源性MCI患者的病程进展，患者确诊后应尽早使用（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）对症治疗药物能改善患者认知障碍和减轻NPS症状，可与DMT联合用于AD源性MCI治疗，但仍需大样本临床研究，如多奈哌齐早期延缓AD源性MCI向AD的进展（Ⅱa级推荐，B级证据）；重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠）能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善AD源性MCI认知功能（Ⅱb级推荐，B级证据）；银杏叶提取物EGb761可能改善AD源性MCI的认知和精神症状（Ⅱb级推荐，B级证据）。（3）使用抗精神病药物治疗AD源性MCI的NPS时，必须权衡其导致认知功能下降的风险（专家共识）。

给医护人员的建议

一、评估

医生应该在患者初次就诊时建立全面而详细的记忆档案，这是患者后续干预的基线状态。同时评估可引起认知障碍加重的可逆性风险因素，以采取相应的防治措施。在后续随访中，应每3~6个月进行1次认知功能评估。在评估过程中，患者应由家人或朋友陪伴 ^［ 11 ］ 。

二、告知

医生应该告知患者和家人MCI早期诊断和干预的重要性。联合干预措施，包括对危险因素的综合管理、认知训练、运动疗法和家庭护理、社交互动以及抑郁的治疗，对于预防或延缓痴呆是有益的 ^{［ 203 ］} 。

三、随访

要加强对患者的随访管理，并从保护患者利益的角度出发。随访的目的是实现患者的连续管理，建立有效、严格、实用、顺畅的沟通机制，提供持续的综合医疗服务 ^{［ 203 ］} 。

四、健康教育

建议照护者和患者定期接受健康教育，包括早期识别认知障碍的方法、如何进行探访和随访、纠正不健康生活习惯和控制危险因素的方法以及如何改善自我护理 ^{［ 203 ］} 。医院应结合实际情况，联合社区医院、体检中心、社区健康宣传等机构，积极普及认知障碍的科普宣传，帮助识别早期症状和识别高危因素，强调早诊早治的重要性。

五、维护MCI患者的个人权益

在确诊MCI之后，患者及其家属应该着手讨论关于生活等各方面的长期规划，包括确立生前预嘱、能否继续安全驾驶、进行财务和财产规划、指定有关医疗和研究参与的决策者以及委托特定个人代表其合法权益（财务和医疗事务） ^{［ 11 ， 204 ］} 。上述内容对于维护MCI患者的人身权利非常重要。

推荐意见：（1）医护人员应告知患者：联合干预措施，包括对危险因素的综合管理、认知训练、运动疗法、家庭护理和参与社交互动等，对于预防或延缓AD源性MCI患者的认知功能障碍是有益的（专家共识）。（2）医生应向AD源性MCI患者及照护者告知DMT药物使用后的定期随访和注意事项，包括评估Aβ负荷、复查MRI以监测ARIA的发生等相关内容（专家共识）。

AD源性MCI的风险因素与预防

一、AD源性MCI进展为痴呆的风险因素

研究结果显示，多种因素是AD源性MCI进展为痴呆的风险因素，例如，高龄、低教育年限、心血管病的危险因素、糖尿病、携带 ApoEε 4等位基因等 ^{［ 205 , 206 ］} 。此外，MCI阶段的精神情绪症状也与进展为痴呆的高风险有关 ^{［ 205 ］} 。一项研究结果显示白质高信号增多、内嗅皮质体积减小等影像学标志物与MCI患者认知功能快速下降有关 ^{［ 207 ］} 。

尽早识别风险因素，定期随访和评估，对控制患者向痴呆阶段进展十分重要。2023 AA临床诊断标准（草案）强调AD是一个连续疾病谱，疾病初期大脑已发生病理改变但无症状，随着病理改变加重，最后引发临床症状出现和进展。患者主观认知功能下降与AD源性MCI的尽早识别相关。主观认知功能下降是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，但客观的神经心理测验均在正常范围。常见的临床表现是主观记忆障碍（subjective memory complaints），只有少数主观认知功能下降患者报告了主观语言障碍 ^{［ 208 ］} 。

神经心理学检查需要包括多个认知域（记忆、语言、执行和计划功能、注意力和定向力、视空间结构功能等）的认知评价及情绪状态包括焦虑和抑郁的评估。主观认知功能下降人群更易出现Aβ阳性或者神经退行性病变 ^{［ 209 ］} ，结合血液相关生物标志物检测（血浆Aβ42/40、p-tau181、NfL阳性）有助于预测AD源性主观认知功能下降的人群。此外，携带 ApoEε4等位基因与主观认知功能下降向AD进展的风险增加有关 ^{［ 210 ］} 。临床医师应提高对主观认知功能下降的关注度，密切跟踪随访，发展针对主观认知功能下降的筛查、预后评估和干预措施，将AD的诊断与治疗关口进一步前移。未来研究可将数字化评估技术、生物标志物及风险基因的检测结合建立融合模型以满足大规模的认知功能快速筛查、促进主观认知功能下降的早筛早诊。

二、AD源性MCI的预防

AD源性MCI的预防主要在于确定AD源性MCI的可控风险因素，降低风险以防止MCI的发生。高龄、携带 ApoEε4等位基因以及AD家族史等均为不可控的危险因素；可控的危险因素包括饮食、生活方式、受教育程度和心脑血管病危险因素（糖尿病、肥胖、吸烟及高血压等） ^{［ 211 , 212 , 213 , 214 ］} 。预防策略包括生活方式干预、共病治疗、膳食补充和多认知域干预等。对现有的研究证据进行系统回顾和荟萃分析结果显示，保持正常的体重、多进行体育锻炼和脑力活动、戒烟、保证良好的睡眠、控制高血压、防治共患病（糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等）是预防的有效措施 ^{［ 214 ］} 。研究结果显示，加强成年后继续教育学习、提高智力水平可降低AD源性MCI发生的风险 ^{［ 215 ］} 。一项基于中国人群的前瞻性队列研究首次评估了不同生活方式、 ApoEε 4基因状态及其相互作用对纵向记忆轨迹的影响。研究结果表明，在10年随访期间，认知正常的老年人，包括携带 ApoEε 4等位基因的人群，保持健康的生活方式（如健康饮食、定期体育锻炼、积极的社交接触、积极的认知活动、从不吸烟或已戒烟、从不饮酒）可以减缓记忆力下降的速度 ^{［ 216 ］} 。

推荐意见：（1）多种因素是AD源性MCI进展为痴呆的高危因素，需定期随访和评估（建议每3~6个月随访评估1次）（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）AD源性MCI是AD的早期阶段，应重视其早期诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）。（3）主观认知功能下降与AD源性MCI的尽早识别相关，应进行详细的认知域评估并结合生物标志物进行识别（专家共识）。（4）合理饮食、规律进行体力和脑力锻炼、良好睡眠、控制血压、防治糖尿病、脑血管疾病、心房颤动等对AD源性MCI预防有一定的帮助（Ⅰ级推荐，B级证据）。