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传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）是原发性EB病毒（epstein-barr virus, EBV）所致的一种主要临床综合征，其典型临床三联征为发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大，可伴有肝脾肿大，好发于儿童，典型外周血特征为淋巴细胞和反应性淋巴细胞增加。
但是，在日常中由于导致儿童发热及咽峡炎的原因多种多样，包括感染和非感染因素，很难直接联想到EBV感染导致的IM。 现报道两例因发现反应性淋巴细胞增多帮助临床确诊IM的病例，并总结相关经验。患儿男，11岁，5天前出现发热，体温最高达38.7℃，伴咽痛、鼻塞，家长给予头孢类抗生素口服，效果欠佳，遂于8月16日就诊于我院儿科门诊。化验血细胞分析示：白细胞 12.13×109/L、血小板 7×109/L、淋巴细胞百分比 65%、淋巴细胞绝对值 7.89×109/L，报警提示“异淋？”，散点图可见淋巴细胞“一飞冲天”现象，提示异淋的存在。由于血小板、淋巴细胞绝对值及报警异淋均触碰复检规则，故制备血涂片，镜下可观察到血小板聚集及大量反应性淋巴细胞。考虑到患者的年龄及症状，立刻重新采集EDTA抗凝紫管及枸橼酸钠抗凝蓝管复查血小板，同时联系临床医生告知反应性淋巴细胞增多，建议给患儿检测EB病毒。重新抽血后，血细胞分析结果报告：白细胞 11.6×109/L、血小板 171×109/L、正常淋巴细胞 30%、反应性淋巴细胞 21%。体格检查：T 38.2℃，咽部充血，双侧扁桃体II°肿大，伴脓苔。临床医生初步诊断传染性单核细胞增多症，并收治入院。住院后，完善EBV抗体检测，结果：EB VCA-IgM（+）、EB EA-IgG（±）。双侧颈部淋巴结彩超：双侧腮腺内淋巴结肿大，双侧颈部多发淋巴结肿大-考虑反应性增生，传单可能。确诊：传染性单核细胞增多症。予以阿昔洛韦抗病毒、头孢呋辛纳抗感染、退热对症支持治疗等。治疗过程中复查，实验室结果变化见下表：患儿经治疗后，白细胞及反应性淋巴细胞明显降低，肝功好转，感染基本控制。咽痛、鼻塞等症状明显好转，体温恢复正常，扁桃体由II°肿大转为I°肿大，咽部仍充血，嘱患者继续当前抗病毒、抗炎治疗后予以出院。患儿男，12岁，5天前无明显诱因出现间断发热，最高体温达39.2℃，伴咽痛、鼻塞、头痛，于9月13日就诊于外院，初步诊断：急性化脓性扁桃体炎，完善胸片提示支气管炎，给予对症治疗，效果欠佳，遂于9月17日就诊于我院儿科门诊。体格检查：扁桃体II°肿大，双侧可见数枚化脓性白点。临床医生初步诊断支原体感染及急性化脓性扁桃体炎，并收治入院。住院后完善血细胞分析：白细胞 10.7×109/L、淋巴细胞百分比 59.8%、淋巴细胞绝对值 6.41×109/L，报警提示“原始细胞？异型淋巴细胞？”，散点图提示淋巴细胞异常。推片镜检后可见反映性淋巴细胞16%，发出镜检报告并联系临床给患儿检测EB病毒。化验结果：EB VCA-IgM(±)、LDH 446U/L、CRP 19.39mg/L。PCT 0.194mg/L、SAA 77.97mg/L。双侧颈部淋巴结彩超：双侧颈部及锁骨上淋巴结肿大-考虑炎性。确诊：传染性单核细胞增多症。
予以阿昔洛韦抗病毒、头孢噻肟钠抗感染等治疗。治疗过程中复查，实验室结果变化见下表：患儿经治疗后，白细胞及反应性淋巴细胞较前降低，肝功好转，感染基本控制。咽痛、鼻塞、头痛等症状消失，扁桃体II°肿大，咽部仍充血，未见化脓点，嘱患者继续当前抗病毒、抗炎治疗后予以出院。我科设置的儿童淋巴细胞复检规则为：淋巴细胞绝对值＞7×109/L时应推片镜检，报警发现不典型淋巴细胞或异性淋巴细胞时应推片镜检。案例一中淋巴细胞绝对值和报警信息均触碰复检规则，故及时推片无漏诊；而案例二中仅有报警提示，结合报警信息并及时查看散点图也很容易发现异常，但是若仅看结果中的数值部分，这份标本漏诊无疑。
儿童在就诊过程中表述不清、配合度较差，且一般检查项目较少，这些原因造成儿童疾病诊断相对于成人来说更为困难，所以我们在临床工作中需仔细抓住一切异常点进行剖析。
EB病毒感染造成的传单在大多时候会导致白细胞升高、淋巴细胞增多，但并不一定会增高至触碰到我们的复检标准，若不整合患者年龄、疾病初诊断、检验异常点进行综合判断，非常容易导致漏诊，不能及时给予临床有效信息，以致延长患儿的疾病诊断时间。在日常检测中，若发现患儿白细胞增多并伴有淋巴细胞升高，即使轻微升高，也应及时查看报警及散点图，推片镜检，排除EB病毒感染导致的传染性单核细胞增多症。 反应性淋巴细胞是指淋巴细胞在病毒、原虫、药物反应、结缔组织病等因素刺激下，淋巴细胞出现增生和形态上的变化，表现为腺体增大、胞质增多、细胞核母细胞化。反应性淋巴细胞增多可见于感染性疾病（EBV病毒性感染、细菌性感染、螺旋体病、立克次体病或原虫感染等）、药物过敏、输血、血液透析或体外循环术后、免疫性疾病、粒细胞缺乏症、放射治疗等[1,2]。其主要分为三型，具体见下表：
EBV是一种DNA疱疹病毒，人群普遍易感，全球EBV感染率预估高达90%，在我国主要影响学龄期儿童和青少年，主要以口-口密切接触为传染途径在人群中传播[3]。一旦感染，终身携带。EBV感染可涉及多种疾病，原发性EBV感染中25%-75%的患者诊断为IM，其余还可导致鼻咽癌、儿童淋巴瘤、多发性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病[4]。EBV编码多种抗原，包括病毒衣壳抗原（viral capsid antigen, VCA）、早期抗原（early antigen, EA）、核心抗原（nuclear antigen, NA）等，机体感染EBV后针对不同的抗原产生相应的抗体。VCA在机体感染EBV后被免疫系统最早识别，首先产生VCA-IgM抗体，4-6周时达高峰，随后产生VCA-IgG抗体，出现临床症状3-5周后达高峰，且可在人体内终身存在。EA-IgG抗体常出现在VCA-IgG抗体之后，提示活动性感染或既往感染后再激活。NA-IgG常在急性感染晚期出现，提示既往感染[5]。具体如图所示：根据EBV感染过程中产生抗体变化特点，可以帮助我们判断是原发性感染、既往感染或既往感染再激活，具体解读如下表：图源：《儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识》[6]
本文通过两例病例探讨了在儿童出现发热、白细胞增多时，应将EB病毒（EBV）引起的传染性单核细胞增多症（IM）作为重要的鉴别诊断之一。反应性淋巴细胞的出现是临床早期诊断IM的关键指标，它的形态学变化为医生提供了有力的诊断依据。此外，EBV抗体检测也可用于IM诊断、确认感染状态和判断病程。反应性淋巴细胞在IM诊断中极为重要，在临床实践中，当遇到类似症状时，需及时考虑EBV感染的可能性，以确保患者得到及时、准确的治疗。[1] 王红梅,张慧慧,李兴武.外周血或骨髓肿瘤性NK细胞形态特征观察及其与反应性淋巴细胞的鉴别[J].临床检验杂志,2021,39(07):550-553. [2] 黄琳淋,幸娟霞,邓文平.反应性淋巴细胞、白细胞分类及EB病毒与儿童传染性单核细胞增多症的关系[J].检验医学,2018,33(08):727-729. [3] Damania B, Kenney S C, Raab-Traub N. Epstein-Barr virus: Biology and clinical disease [J]. Cell, 2022, 185(20): 3652-3670. [4] Houen G, Trier N H. Epstein-Barr Virus and Systemic Autoimmune Diseases [J]. Frontiers in Immunology, 2020, 11: 587380. [5] Gulley M L, Tang W. Laboratory assays for Epstein-Barr virus-related disease[J].The Journal of molecular diagnostics: JMD, 2008, 10(4): 279-292. [6] 中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿童EB病毒感染协作组.儿童EB毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识[J].中华儿科杂志,2021,59(11):905-911.
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