一元论？二元论？结肠癌掩护下的贫血“帮凶”

作者 | 朱家琦¹，冯磊²，王瑾³

单位 | 1.武汉科技大学附属天佑医院检验科；2.武汉科技大学附属天佑医院血液内科；3.华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科

在疾病的诊断中多遵循一元论原则，即尽可能的用一种疾病去解释患者的多种临床表现。在考虑疾病的可能性时，也多从常见病入手。检验人面对异常检验结果的解释同样遵循这样的思考方式。

那么当就诊于外科门诊的结肠肿瘤术后的老年患者血常规显示血细胞减少时，你还会再去涂片寻找新线索吗？

患者男，73岁，有高血压病史二十余年，胃切除病史三十余年，胆囊切除史，心肌缺血病史，吸烟饮酒嗜好四十余年。

一年前血常规：WBC 6.80×10⁹/L，RBC 2.86×10¹²/L↓，HGB 60.0g/L↓，MCV 72.6fL↓，PLT 331×10⁹/L，外周血涂片显示红细胞大小不等，整体偏小，红细胞中心淡染区扩大，易见椭圆形红细胞，白细胞及血小板未见异常。

血清铁3.9μmol/L↓，铁蛋白3.8 ng/mL↓，不饱和铁结合力63.2mol/L↑，维生素B12、叶酸水平正常，补铁治疗。十个月前因肿瘤标志物结果异常升高查因，出院诊断为结肠恶性肿瘤（降结肠中分化管状腺癌PT4AN1M0Ⅲ期），胃息肉，肠粘连，肺部感染，高血压病3级。

此次因术后换药就诊于普外科门诊。血常规：WBC 6.95×10⁹/L，RBC 3.26×10¹²/L↓，HGB 79.0g/L↓，MCV 79.6fL↓，PLT 56×10⁹/L↓。涂片染色镜检可见1%原始细胞，2%中性中幼粒细胞，1%中性晚幼粒细胞，1个晚幼红/100WBC，部分成熟红细胞中心淡染区扩大，易见椭圆形红细胞，可见嗜多色性红细胞，血小板散在少见，见图1。肿瘤标志物癌胚抗原，糖类抗原125、153、199结果均正常。

图1 外周血涂片，瑞吉染色，10×100

十天后患者因双下肢无力三个月，加重一周，伴麻木、头晕就诊，收治于神经内科，血液分析WBC 5.09×10⁹/L，RBC 2.41×10¹²/L↓，HGB 57.0g/L↓，MCV 76.1fL↓，PLT 43×10⁹/L↓，涂片染色镜检结果同上次。

超敏C反应蛋白6.2 mg/L↑，血清淀粉样蛋白A 37 mg/L↑，降钙素原0.22ng/mL↑，白介素-6 25.01 pg/mL↑，维生素B12 128.03 pmol/L↓（参考范围132.8-676 pmol/L），粪便隐血++。胃镜示残胃吻合口炎并出血，行电凝止血治疗术。

彩超示胆囊未显示，胆总管上段扩大，脾大。双侧劲动脉粥样硬化伴软斑、混斑形成，左侧劲内动脉局部管腔重度狭窄。临床给予禁食、抑酸护胃、止血、补充维生素B12、输血、调脂固斑及营养支持等治疗，患者乏力头晕症状缓解出院。

一个月后患者因乏力，咳嗽咳痰就诊，收治于血液内科。入院血常规示三系减少：WBC 2.26×10⁹/L↓，RBC 3.26×10¹²/L↓，HGB 72.0g/L↓，MCV 79.6fL↓，PLT 27×10⁹/L↓。

超敏C反应蛋白27.8 mg/L↑，血清淀粉样蛋白A 144mg/L↑，降钙素原0.11ng/mL↑。血栓弹力图MA-43.0mm↓，肿瘤标志物（男性）5项均正常。抗核抗体17项：抗PM-Sc1抗体阳性，余正常。

不饱和铁结合力27.0μmol/L↓，总铁结合力41.0μmol/L↓，余正常。维生素B12、叶酸、抗内因子抗体水平正常。CT示两肺感染，“降结肠恶性肿瘤切除术后”改变，脾大，脾脏稍低密度灶，考虑梗塞。

细胞形态学结果：血片见3%原始细胞。髓象考虑MDS-IB1。如图2。

骨髓活检：1.考虑巨幼细胞性贫血可能。2.MDS待排。如图3。

图3 骨髓活检

荧光原位杂交检测（FISH）结果：5q31缺失阳性78%;7q31缺失阴性;-5/-7阴性;20q12缺失阳性75%;cen8三体阴性;P53缺失阴性;cenY缺失阳性4%。如图4。

图4 FISH

染色体核型分析结果：

40-44,XY,+?X,+2,?2p-,+?2p+,-3,-4,-5,+?6q-,-7,?7q+,-8,8q+,?9q-,+10,-13,?13p+,?i(13q-),+14,-16,16q+,-17,17p+,17p+,?17q-,+18,?18q+,?der(19),-20,?20q-,-21,-22,?22q-,+M1-M2,ace1-4[CP10]。如图5。

图5 染色体核型分析

最终诊断MDS，复杂核型。

患者此次因结肠癌手术恢复期换药，就诊于门诊外科，查肿瘤标志物正常，血常规示贫血，血小板减少，经染色镜检在外周血涂片中见1%原幼细胞，建议患者查因未果。

十天后患者因自感双下肢无力加重伴麻木、头晕就诊收治于神经内科，血常规及涂片镜检结果同上次。通过电话与临床医生沟通，得知患者及家属已知晓，患者基础疾病较多，目前仅对症治疗，暂不针对血液分析结果异常查因。

一个月后，患者因乏力、咳嗽咳痰就诊于血液内科门诊，以全血细胞减少收入院。

此次骨髓穿刺细胞形态学结果髓片可见7.5%的原始细胞，红系发育异常（幼红细胞核出芽、核碎裂、多核、巨幼样变），粒系轻度发育异常，全片见颗粒型巨核细胞3个。铁染色:外铁1+；内铁78%。

该患者骨髓涂片的特征为红系病态造血明显，原始细胞增多，符合MDS-IB1。需要形态学人员注意的是，红系形态异常也可见于多种血液疾病及化疗药物等使用后，甚至一些巨幼细胞贫血与MDS在骨髓细胞形态上难以区分，在MDS的形态学诊断中，红系病态的特异性是次于巨核、粒系病态造血的。而原始细胞增多的特征对诊断MDS的意义是建立在病态造血的基础上。

因此本例患者的骨髓细胞形态学是一个难点。虽该患者骨髓涂片仅红系形态异常>10%，但其病态特征明显，结合患者病史及血清学指标，最终还是给出MDS-IB1结论。

虽然骨髓活检给出了考虑巨幼细胞贫血可能，但骨髓活检在病态造血总体上不易评估，尤其在本例巨核细胞未见明显病态造血情况下，其更有意义的作用体现在排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病如再生障碍性贫血、骨髓纤维化或低增生AML等。

最后的遗传学检测结果支持这一结论。该患者MDS组套FISH结果提示为-Y，5q-和20q-异常，其中-Y可能为与患者年龄相关的生理性丢失。染色体核型分析结果显示此次所分析细胞均伴有多种数目和结构异常，推测来自肿瘤细胞，提示患者为复杂异常核型。

患者三系减少，一个月前外周血见原始细胞，需骨髓检查明确原因。骨髓细胞形态学提示MDS，虽然骨髓活检考虑了巨幼细胞贫血，但MDS组套FISH及染色体核型分析结果均考虑MDS可能性大，且血清学指标不支持巨幼细胞贫血，骨髓检查结果考虑MDS。

患者诊断结肠恶性肿瘤十个月，有明确化疗史，结合患者染色体核型分析结果，不排除治疗相关MDS（t-MDS）。患者一年前重度贫血，血清学指标及外周血等结果提示缺铁性贫血，缺铁贫是消化道肿瘤最常见的贫血^[1]，一年前缺铁性贫血考虑因结肠肿瘤此“源头”的存在导致了铁丢失过多、以及胃切除和结肠病变原因使铁吸收障碍共同所致。

但患者结肠恶性肿瘤确诊前无骨髓检查，另患者接受化疗时间较短，因此也无法完全排除一年前MDS与结肠恶性肿瘤均存在可能。综上，该患者最终诊断考虑MDS，复杂核型。

虽无确切证据定论，根据现有资料，笔者更倾向于t-MDS。此外除复杂核型因素外，该患者染色体核型分析结果中的异常核型-17导致17p-（抑癌基因P53缺失），容易产生耐药，疗效不佳。这些均提示患者预后不良。

综合该患者血液分析、骨髓形态学结果，根据MDS修订国际预后积分系统（IPSS-R）^[2]，其预后为非常高危组。该患者一个月后因重症肺炎、多器官衰竭等放弃治疗，其最后一次血常规白细胞计数明显升高，外周血涂片见9%原始细胞，推测MDS转白可能性大。

骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）的诊断^[3]通常基于血细胞的减少，结合以下一种或多种诊断特征：至少一系病态造血细胞>10%，外周血原始细胞2%～19%或骨髓原始细胞5%～19%或原始细胞有Auer小体，定义的MDS细胞遗传学异常。

t-MDS属于治疗相关髓系肿瘤。常见的类型是接受烷化剂和/或电离辐射后5～10年，患者常表现为MDS和骨髓衰竭。本类疾病常伴有遗传物质的非平衡丢失，常涉及5号和/或7号染色体。

第二类包含约30%的患者，潜伏期1～5年，发生于DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗之后。这部分患者多数没有明显的骨髓增生异常期，起病就是急性白血病并伴有平衡染色体易位^[4，5]。现实中很多患者接受了多种治疗，因此这两种情况的界限并不很清楚。

在MDS诊断中，有细胞毒药物治疗病史或化学治疗和/或放射治疗相关史所致者，通常作为优先诊断条件考虑为治疗相关改变MDS（t-MDS）^[3]。

本病例患者初始虽提示血常规二系减少，但因患者的结肠恶性肿瘤病史，极易忽略另外一个造成血细胞减少的“凶手”，外周血涂片检查及时发现了隐藏的“真凶”，为临床提供了正确的诊疗方向。

从本案例中我们发现，固有思维不可取，在面对异常结果时，只有严格按实验室标准要求处置，才不会漏掉可能的“线索”。

参考文献

[1]Verraes K, Prenen H. Iron deficiency in gastrointestinal oncology. Ann Gastroenterol. 2015 Jan-Mar;28(1):19-24.

[2]Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120:2454-2465.

[3]卢兴国,叶向军.血液肿瘤整合诊断[M].北京:人民卫生出版社,2023.

[4]Czader M, Orazi A. Therapy-related myeloid neoplasms. Am J Clin Pathol. 2009 Sep;132(3):410-25.

[5]Ganser A, Heuser M. Therapy-related myeloid neoplasms. Curr Opin Hematol. 2017 Mar;24(2):152-158.

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