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近日，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队领衔，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰/程炜团队运用人工智能驱动的医学研究创新思路和分析策略，纳入了认知正常、轻度认知障碍和阿尔茨海默病共707名参与者，对迄今为止最大规模的高通量脑脊液蛋白质组学（6361种蛋白）数据进行分析建模，最终发现了对阿尔茨海默病诊断和预测具有重要价值的新型生物标志物——YWHAG。其诊断的精准性能已在独立外部队列及尸检病理队列中均获得验证，甚至优于经典的阿尔茨海默病脑脊液核心生物标志物，有较高的临床应用价值。该项研究成果（7月10日）发表在国际学术期刊《自然-人类行为》（Nat Hum Behav，IF：21.4）杂志上。 郁金泰教授介绍，近年来，针对β淀粉样蛋白的疾病修饰治疗取得了重大进展，越来越多的阿尔茨海默病靶向精准治疗药物获批上市，为早期患者提供了新的精准治疗选择，但这些新药主要在早期阿尔茨海默病患者中发挥药效，因此准确识别早期患者至关重要。早期诊断是实现精准治疗的关键，这对现有的诊断方法提出了前所未有的高要求。其次，由于这些新药价格昂贵且仍存在一定风险，进一步改进诊断技术以确保药物的有效应用显得更加紧迫。 于是，郁金泰教授团队运用人工智能驱动的医学研究，采用创新的数据驱动方法和独特的蛋白质组学分析策略，对6361种脑脊液蛋白组学数据进行了分析和建模，通过对平台检测的脑脊液蛋白质组学数据进行深入分析挖掘，在6361个蛋白质中筛选出对阿尔茨海默病生物学诊断和临床诊断最重要的生物标志物，并分为YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR的四个蛋白组合和ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1的五个蛋白组合。 与对照组相比，脑脊液YWHAG无论是在生物学定义的阿尔茨海默病组，还是在临床诊断的阿尔茨海默病痴呆组，其差异表达均最显著。单独YWHAG、SMOC1和TMOD2以及上述四个蛋白组合和五个蛋白组合对生物学和临床定义的阿尔茨海默病均表现出良好的诊断性能。 在单个蛋白中，YWHAG在识别生物学定义的阿尔茨海默病和临床诊断的阿尔茨海默病痴呆时表现最佳，准确度分别高达96.9%和85.7%。使用四个蛋白组合和五个蛋白组合进一步将诊断准确性提高到98.7%和97.5%。重要的是，YWHAG、SMOC1、TMOD2和两种蛋白组合的精准性能不仅在独立的外部队列中得到了验证，而且在区分尸检病理证实的阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病时也得到了验证，甚至优于三种经典的阿尔茨海默病脑脊液核心标志物，以及这三种经典标志物的组合。除了精准的诊断效能，它们在预测阿尔茨海默病临床进展方面也表现良好，与阿尔茨海默病核心病理和认知能力下降密切相关。
图 脑脊液蛋白对阿尔茨海默病诊断的准确度及外部队列验证和尸检病理验证结果 据悉，该研究成果不仅为阿尔茨海默病的早期诊断和疾病预测提供了全新的生物标志物，更在临床应用和未来研究方面展现了广阔的前景，且突破了传统阿尔茨海默病诊断标志物的局限性，还显著提高了诊断的准确度。如此高的诊断准确性，有望大幅提高阿尔茨海默病患者的早期识别，进而优化治疗方案，延缓疾病进展，改善患者生活质量。相关成果已申请专利，具有巨大的应用空间和市场转化潜力。
论文链接 https://www.nature.com/articles/s41562-024-01924-6 |
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