新血栓四项在检验科的应用！

一、血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物的复合物（PIC）

（一）TAT、PIC对DIC的诊断价值

随着凝血激活而产生的最终酶是凝血酶，部分凝血酶迅速与抗凝血酶结合，形成凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）。因为凝血酶的血液半衰期极短，不能直接测定；而TAT的血液半衰期为3～15分钟，所以通过检测TAT，能够评价机体内凝血激活的程度。纤溶激活所产生的最终酶是纤溶酶，部分纤溶酶迅速与α2纤溶酶抑制物结合，形成纤溶酶-α2纤溶酶复合物，即PIC。因为纤溶酶的血液半衰期极短，不能直接测定。而PIC的血液半衰期为6小时，因此可以通过 测 定 血 液中 P I C的 浓 度 ，评价机体内纤溶激活的程度【1】。

DIC 是各种原因引起的以广泛性血管内凝血亢进为特征的获得性综合征【2】。凝血激活、微小血栓形成、伴或不伴纤溶亢进是DIC的显著特征。目前临床上对DIC的实验室诊断指标主要有D-二聚体、FDP、血小板计数、纤维蛋白原和PT等，综合分析日本和ISTH DIC诊断指南发现，其对DIC预后判断灵敏度和特异度均有待提高，尤其是对死亡的判断【2-5】以及DIC前期（pre-DIC）的诊断【4】。回顾性将DIC 发病前 1 周内定义为 pre-DIC，有研究表明凝血系统分子标志物TAT、SF、PAI-I 对 pre-DIC 的诊断是有价值的，尤其是TAT已经写入2014年日本DIC诊断指南中，此指南同时提出如果TAT和SF均正常，即可以否定DIC【4】。

（二）TAT、PIC与DIC分型

如前所述，DIC的实际状态是全身性持续性显著的凝血激活状态（通过TAT增高反映），这一点是所有DIC的共同病理状态。但是，纤溶激活程度（通过PIC增高反映）则因基础疾病的不同而能看到显著差异。纤溶抑制型DIC，由于纤溶抑制因子PAI显著增高，纤溶被强烈抑制，实验室检测可以见到TAT明显升高，PIC仅轻度升高【6-9】。作为多发微小血栓溶解的结果，血中出现的D-二聚体轻度增高。临床上脏器损伤症状较重，但出血症状比较轻。其代表性基础疾病是败血症[10]。纤溶亢进型DIC，纤溶抑制因子PAI只是微增，实验室检测可见TAT和PIC均明显升高，同时还可以见到D-二聚体和FDP升高【10】。

对于纤溶亢进型和纤溶抑制型DIC，治疗方式各有不同【11-15,16-18】。因此，纤溶亢进型DIC的诊断标准则显得特别重要，为了避免不正确抗栓治疗的指标。以下列出了诊断纤溶优势型DIC诊断指标【10】：

1. 前提条件: TAT ≥20 μg/L and PIC ≥10 μg/L

2. 实验室检测指标 – 至少出现如下中两个指标:

(1) FDP ≥80 μg/mL

(2) Fibrinogen <100 mg/dL

(3) FDP/D-dimer 比增高 (D-dimer/FDP 比降低)

3.  参考指标 – 如下指标值出现时可能有更严重的出血发生:

(1) PLT计数降低 (<50,000/μL)

(2) α2PI 活性降低 (<50%)

（三）TAT、PIC对血栓风险的预测价值

深静脉血栓形成、肺栓塞、心源，血流滞留环境下的凝血激活（凝血血栓）是主要病理状态。一般认为，评价这些伴有凝血激活的血栓症和血栓前病理状态的有用指标是反映血管内凝血激活状态的标志物。但是目前已有的实验室检测项目还不足以准确地评价血栓形成的风险。因此，急需一些能够准确预测血栓形成风险的实验室检测指标。

一项针对血栓性静脉炎（STP）和深静脉栓塞(DVY)的病例对照研究显示，与单纯的静脉曲张患者相比，STP或DVT患者血浆中PIC、TAT以及D-二聚体均明显升高【19】。提示，在静脉曲张患者中联合检测血浆凝血和纤溶标志分子（如TAT、PIC）对STP和DVT具有诊断价值。

另一项针对急性心急梗死的病例对照研究显示，与健康对照人群相比，急性心肌梗死患者溶栓治疗前血浆TAT、纤维蛋白肽A(FPA)水平明显升高；与冠脉内溶栓治疗（ICT）成功的患者(S组)相比，治疗失败的患者（F组）血浆TAT水平更高（P=0.07），但是TAT/PIC比值有显著统计学差异（F:0.026±0.020vs S:0.008±0.003,p<0.05）。以上结果提示，在进行冠脉内溶栓治疗时，与单独检测TAT相比，TAT/PIC比值更加有利于判断凝血和纤溶平衡状态,。因此，TAT/PIC的比值可以作为冠脉内溶栓治疗疗效评价的指标【20】。

对围手术期妇科肿瘤患者的研究发现，血浆PIC、TAT、肿瘤直径等指标可以作为术后发生VTE的预测指标，对于年龄≤40、肿瘤直径≥10cm的患者，当血浆PIC≥1.3ug/ml时，此类患者为发生VTE的高危人群，其预测准确度高达93.6%。但是，对于年龄在50岁的患者，其准确性则显著降低（78.2%）。而对于≥60岁的患者，当肿瘤直径＞15cm或PIC≥1.3ug/ml时，预测其发生VTE的准确度为82.3%。所以，PIC可以作为一个很好的预测妇科肿瘤患者发生VTE风险的指标【1】。

二、组织型纤溶酶原激活剂及其抑制剂-1复合物(tPAI-C)对急性心肌梗死风险的预测价值

tPAI-C是血管内皮细胞释放到血液中的组织型纤溶酶原激活物（t-PA）与生理性抑制因子纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）以1 ：1结合而形成的复合物。

一项针对静脉血栓栓塞（VTE）的病例对照研究显示，VTE患者血浆中活化的PAI-1和tPAI-C水平比健康对照人群明显升高，当tPAI-C的cutoff取为3.6ng/ml时，其诊断VTE的灵敏度为74%（95% CI 64~82%），特异度为69%（95% CI,59~77%）,ROC曲线下面积为0.75（95%CI ，0.68~0.72）【21】。

另一项针对心肌梗死（MI）的研究显示，无论是男性或女性，血浆中tPAI-C浓度与MI风险呈显著相关，男性和女性的风险比值比（OR）分别为2.4和2.0。在男性患者中，吸烟或糖尿病与血浆tPAI-C具有协同作用。风险比值比（OR）分别为4.6和7.9。提示，tPAI-C可以作为MI的风险预测指标【22,23】。

三、血栓调节蛋白（TM）

（一）TM与血栓性疾病的关系

TM是主要存在于血管内皮细胞上的高亲和性凝血酶受体。TM通过与凝血酶结合，形成凝血酶-TM复合物，进而活化蛋白C，发挥抗凝作用。在一些血栓性疾病中，也可见到血浆TM水平发生改变，具有重要的临床价值。

一项针对慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）和急性肺血栓栓塞(APTE)的病例对照研究提示，与正常健康人群相比，CTEPH患者中TM水平明显降低（2.5±0.7ng/mlvs 4.0±0.6ng/ml p<0.05），相反，APTE患者血浆TM水平与健康对照组没有差别。提示，血浆TM水平可以用于CTEPH肺动脉高压和复发性APTE的鉴别诊断【24】。

（二）TM与血管内皮损伤

血管内皮受到损伤时，也可见到TM升高。一项针对儿童急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的多中心前瞻性队列研究显示，间接肺损伤患者血清可溶性TM（sTM）比直接肺损伤患者更高（100n/gml vs 86ng/ml,p=0.02）。sTM水平越高，患者器官损害程度越高（Spearman’s rho = 0.37,p< 0.01）。另外，血浆sTM水平与间接肺损伤的死亡率明显相关，OR值为2.7，并且与年龄、氧饱和度和急性肾损伤无关。提示，sTM可以作为间接性肺损伤预后的独立预测因子【25】。