面对运动员频发的SCD，血清学标志物能做些什么吗？

最近，17岁国家羽毛球队小将张志杰在比赛中意外离世的消息令人扼腕叹息。早在官方发布死因之前，就有医生根据其现场视频症状猜测其为“心源性猝死”，最新官方声明其死因为“心脏骤停”。那么“心源性猝死”与“心脏骤停”是什么关系呢？

心脏骤停（sudden cardiac arrest,SCA）是心脏机械收缩与舒张活动突然停止而引起的呼吸、循环以及意识障碍。心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的定义是，在出现心脏症状后1小时内或最后一次被视为健康和活着的24小时内，推定因心脏原因死亡，尸检可能揭示心脏病因，但并非所有SCD病例都有明确的病因。本质上讲，SCA和SCD是猝死的序贯过程，SCA是“前奏”，SCD是“结局”，如果SCA发生后未能尽快采取有效措施，SCA将很快进展为SCD。在医学上SCD使用频次比SCA更高，此类事件最常见于之前可能未被诊断的结构性心脏病患者，尤其是冠心病患者。也就是说，发生SCD者，大多数是有某种未被发现的基础性心脏病的。

SCD可能是心血管疾病的首次表现，占心血管死亡的一半。SCD与年龄密切相关。与同龄女性相比，男性患SCD的风险更高。SCD在婴儿期发病率较低，但在80-990岁之间，SCD的年发病率高达200 / 10万人-年。

由于数据有限，各国报道的SCD发生率差别较大。根据一篇2021年发表在美国《cardiovasc》上的综述报告：SCD发生率最高的国家是美国（110.8/10万人），发生率最低的是日本（14.9/10万人）。中国SCD的发病率为40.7 / 100000人-年,约55万人每年，在全球范围内，处于中等偏低水平。而近日由齐鲁医院急诊科和山东省危重症临床医学研究中心陈玉国和徐峰教授团队2023发表在《Circulation》子刊的研究论文报道，根据32个覆盖全国的国内参与站点数据推算，我国每年心脏骤停人数约为103万人，所以此前大家广泛使用的“55万人/年”存在严重低估问题。

图1 全球各地区SCD发生率（可见报道的）

最近，发表在JACC上的一篇综述，专门概述了年轻运动员中SCD的流行病学和病因。在不同的研究中，年轻运动员SCD的发病率差异很大。遗传性心脏病和先天性异常，如冠状动脉异常，是年轻运动员SCD最常见的病因。

图2 运动员SCD病因占比

尽管全球范围内已在努力推进心肺复苏和复苏后护理，SCD的结局仍然很不理想，30天内存活率普遍较低。在澳大利亚和新西兰的文献中，试图复苏的患者术后立即生存率为28%，但只有12%存活至出院后30天；在美国，2015年经治疗的OOHCA（院外心脏骤停）患者在ROC登记中至出院的生存率为12.4%，欧洲类似。其他亚太国家的生存率更低，PAROS(泛亚复苏结局研究)报告非创伤性骤停的存活率为日本5.6%，韩国9.9%，马来西亚1.0%，新加坡2.5%，泰国2.7%，台湾4.8%。

SCD的致病风险因素较多，比较常见的有冠心病、心肌病、遗传性心率失常、家族SCD病史、酗酒、抽烟和低镁饮食。

在发达国家，超过75%的SCD病例是由冠状动脉疾病(CAD)引起的。在过去的几十年里，冠心病的发病率有所增加。然而，心血管疾病死亡率的显著下降也是显而易见的。早期CAD治疗是预防SCD最有效的方法。研究表明，心脏骤停和SCD可能是CAD遗传易感个体的首次表现。心肌梗死或缺血是这些患者的典型诊断。早期CAD识别和管理动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)危险因素是减少心脏骤停和SCD风险的最佳策略。早期心肺复苏术(CPR)是预防SCD患者发生不良结局的重要举措。

图3 SCD的病因、发病率、发病年龄和触发因素

正因为SCD的风险因素多样，往往在发生前没有任何异常症状，所以目前在用的风险预测手段有限，目前最常用的是通过基础病史询问和体格检查来评估风险，但效果并不理想。

庆幸的是，随着医学技术的发展和新的特异性标志物的发现，一些新的灵敏的可靠的心脏标志物已经开始被推荐用于SCD的早期发现。

例如2022年欧洲心脏病学会发布的《ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death》指南中就推荐对非持续性室性心动过速者和持续性单型室性心动过速者采用NT-proBNP结合其他指标进行发生SCD的风险评估，具体算法如下图。

图4 评估偶然发现非持续性室性心动过速和首次出现持续性单型室性心动过速发作的患者发生SCD风险的算法

而在ESC 2023年发表的另一篇名为《心源性猝死的危险分层：一项综述》的文章中，则推荐了更多的SCD相关生物标志物，包括C反应蛋白、白细胞介素6、纤维蛋白原、白细胞计数、高敏肌钙蛋白I、胆固醇和糖化血红蛋白，并得到一项巢式病例对照研究验证，原文如下。这里需要补充说明一下，或者有读者会好奇：CRP和IL-6到底是炎症因子还是心脏标志物？其实很多生物标志物都是“兼项工作者”，既是炎症因子，也是心脏标志物。例如IL-6最近就被发现是射血分数保留型心衰不良结局的独立预测因子，此不赘述，有机会另文独表。

图5 ESC推荐用于SCD风险评估的生物标志物文献相关内容截图

而在另外一篇2020年发表于《circulation》期刊上的文章则经过系统验证后，强力推荐将TC:HDLC比率、hsTnI、NT-proBNP和hsCRP作为SCD风险评估指标，并且提供了上述四组标志物用于SCD风险评估的具体阈值。

图6 四种标志物浓度与发生SCD风险关系图

在心脏性猝死(SCD)的病因学中，最常见的原因是动脉粥样硬化引起的缺血性心脏病。死后诊断可通过组织病理学检查，但常规的组织病理学检查是有限的，特别是在死后缺血的早期。因此，许多死后诊断缺血的方法正在被研究，而死后生化研究是很有前景的。另一项研究中，研究者评估了SCD患者死后血清hs-cTnT, NT-proBNP, H-FABP, pentaxin -3, copeptin，缺血修饰白蛋白(IMA)和ppap - a。在法医病理学实践中，研究了在SCD病例中通过测量单一生物液中的多个标记物来进行诊断是否有用。结果发现SCD组hs-cTnT、NT-proBNP和H-FABP值明显高于对照组。在多标记策略的范围内，尝试建立标记物同时使用的模型，得出心肌缺血标记物hs-cTnT、心肌应激标记物NT-proBNP和炎症标记物penttraxin 3组成的模型是最准确的组合，对病例的正确分类率为94.9%。因此，他们认为使用广泛应用于临床应用和法医学应用的多标记策略预测SCD发生是合适的。

而我国采用血清学标志物用于SCD发生风险评估的步伐则稍显落后于西方国家。不过在2022年中华医学会健康管理学分会发布的《生物标志物用于体检人群心血管病风险评估的专家共识》中，已开始推荐将hs-cTn、BNP、NT-proBNP、IL-6、GDF-15等生物标志物用于体检人群的心血管病风险评估，具体建议内容和指标如下表。相信国内将血清生物标志物用于普通人群的SCD风险评估也只是时间问题。

表1 用于体检人群心血管病风险评估的生物标志物

 “上医治未病！”无论是对于专业运动员，还是普通老年人群，心源性猝死是当下仍然死亡率较高的一种疾病，甚至有年轻化的趋势。我们除了能在猝死发生后采用AED等设备对其进行抢救之外，还可以通过用生物标志物结合算法对其发生风险进行更早的评估，未雨绸缪，防患于未然，提升SCD高风险者的生存率。

肌钙蛋白等生物标志物具有高器官特异性和高灵敏度的特点，在心肌发生细微损伤时，就开始在人体血液中出现异常升高。所以早在第三版《全球心肌梗死通用定义》中，就已将“肌钙蛋白水平升高且至少有一个值高于 99%参考值上限（URL）”作为心肌损伤的唯一诊断指标；而白介素6作为CRP和PCT的激发因子，在人体内发生炎症感染或者心肌损伤时，会比CRP更早的债血液中增多，能更灵敏的提示身体状况异常。

图7 心肌损伤谱——从无心肌损伤到心肌梗死

相信在不久的将来，例如高敏肌钙蛋白、脑钠肽、白介素6等相对较理想的生物标志物，结合算法公式，会成为SCD风险评估的主要方式，助力运动爱好者防患于未然，为“健康体育”保驾护航。