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作者：黄兴琴[1] 高晓鹏[2] 黄钜略[3] 单位：[1]陆军军医大学第一附属医院血液科 [2]西安市儿童医院检验科 [3]百色市人民医院检验科
本案例在结合MM诊断标准与鉴别诊断后，明确诊断患者为IgM型MM，特分享本案例并梳理诊断要点及鉴别点，便于临床遇到类似案例时可有更多的参考，并对其预后作出评价。 一、简要病史
1. 腰4、骶1椎体、右髂骨局限性骨质破坏，边缘无硬化，糖代谢不活跃，结合病史，符合多发性骨髓瘤表现。 2. 右股骨上段髓腔内局限性糖代谢稍活跃，骨髓瘤浸润？ 3. 右腹股沟淋巴结稍增大，糖代谢稍活跃，反应性增生？骨髓瘤髓外浸润？ 4. 右上颌窦炎。 5. 右肺上叶后段、左肺上叶前段及下叶后基底段小增殖灶。 6. 纵隔淋巴结显示，糖代谢稍活跃，考虑反应性增生。主动脉及分支壁、左右冠状动脉壁钙化。 7. 双肾多发囊性结节伴左肾及囊壁钙化，考虑复杂性肾囊肿可能，建议必要时进一步检查。 8. 脊柱退行性变。 9. 腰5双侧横突肥大，伴假关节形成。右股骨上段不规则致密结节，考虑良性病变（内生软骨瘤？）。其余部位扫描所及未见明确异常。
取材、涂片、染色良好，骨髓增生活跃，粒系增生减低，以成熟粒细胞为主，形态大致正常；红系增生尚可，以中晚幼红细胞为主，形态无异常；成熟红细胞呈缗钱状排列；淋巴细胞占6.5%，形态正常；浆细胞增多，占58.5%，其中原幼浆占22%，胞体大小不一，多偏小，呈多形性；胞浆量中等，呈深灰兰色，有泡沫感，边缘呈粉红色絮状，可见少许颗粒，多无核周透明带；核偏位，不规则，可见扭曲、花瓣核等；核染色质呈较细疏松网状，核仁1-2个；环片一周见巨核细胞19个，成熟巨核产板欠佳，血小板单个散在可见。
形态学意见：1. MM、2. 建议完善MM相关检查。
送检骨髓组织一块，大小为0.4cm*0.2cm*0.2cm，取材、包埋、染色良好，造血组织容量 60%、脂肪组织容量 40%。骨髓造血组织增生明显活跃，脂肪组织可见；粒系增生减低，中晚幼及成熟粒细胞可见；红系增生受抑，幼红细胞簇偶见，散在幼红细胞少见；巨核细胞系增生活跃（3个/HP）；切片内浆细胞可见成大簇分布；纤维组织增生。 意见：浆细胞呈大簇分布，纤维组织增生，请结合临床完善相关检查（未行免疫组化）。
25.21%细胞（占全部有核细胞）表达CD38、CD138dim、CD56，单克隆表达cKappa，不表达CD3、CD8、CD4、CD2、CD7、CD5、CD10、CD45、CD20、CD117、CD19、cLambda，考虑为异常浆细胞。成熟淋巴细胞占有核细胞的15.31%，未见异常表型。原始细胞占有核细胞的0.43%，粒细胞占有核细胞的31.67%，单核细胞占有核细胞的3.72%。未见明显非造血细胞。 诊断意见：本次检测范围内，异常单克隆浆细胞占有核细胞25.21%。
提示：CCDN1/IGH融合基因阳性，占25%，信号模式为2G1R2F、1G1R2F，即伴t(11,14)占25%；RB1缺失基因探针可见1R阳性表达，约占35%，提示13q-；1q21扩增探针可见3R，4R阳性表达，约占35%，提示1号染色体有扩增。MAF/IGH融合基因探针可见3G2R、4G2R异常表达，约占29%，提示14号染色体有扩增；FGFR3/IGH探针可见3G1R、4G1R异常表达，约占33%，提示14号染色体有扩增，4号染色体有缺失。
46,XY[20]
MYD88 L265p突变基因阴性，CXCR4突变基因阴性。
活动性MM，IgM-κ型。
患者诊断明确后，予以PCD（VRD）方案化疗各2疗程，因PET示全身多处骨质破坏伴疼痛，予以帕米膦二钠抑制破骨细胞性骨质吸收，治疗后原发病控制欠佳，后给予达雷妥尤单抗+VD方案化疗4疗程，因患者经费问题，更换为KRD方案化疗3个疗程，共计治疗10月余，目前化疗仍进行中。
总结患者的治疗和疗效经过：从诊断后治疗至今达10月余，在治疗后分别于4个月、6个月、8个月复查形态学及流式MRD，形态学中均提示骨髓中均见异常浆细胞，浆细胞比例分别为13.5%（异常浆2.5%）、10%（异常浆1%）、3.5%（异常浆0.5%），流式MRD检测分别为6.88%、4.03%、1.34%单克隆浆细胞，单克隆浆细胞呈下降趋势，初诊表型表达CD138、CD38、CKappa外，伴CD56表达，提示无进展生存期较好的预后，但治疗后3次流式均出现CD56表达缺失。
图示为MM治疗后：CD56表达缺失 该患者经济困难，未能选择最佳治疗，可能缩短总生存期。有临床研究认为，达雷妥尤单抗即CD38单抗，治疗后可能会导致CD38丢失，但该患者CD38并未丢失，却出现了CD56表达缺失。也有研究指出：CD56是MM特异性的指标，随着疾病进展，CD56的缺失提示MM的髓外浸润和浆细胞白血病。本患者的CD56缺失可能和疾病进展有关。 案例分析 患者老年，反复牙龈、鼻腔出血伴全身多处疼痛起病，多处疼痛需注意MM或转移癌的可能，而反复出血考虑与血小板减低有关，完善相关检查后，提示β2-微球蛋白增高，免疫电泳IgM-κ阳性，固定电泳M蛋白阳性，故需要考虑浆细胞相关肿瘤，特别是IgM型MM及WM。 患者贫血，影像学提示多处骨质破坏，临床症状符合“CRAB”中的“AB”。因此，多考虑MM。完善骨髓等检查，骨髓中见到58%的浆细胞，且可见异常浆细胞，支持MM诊断。流式进一步证实是单克隆浆细胞，伴有CD56表达，提示预后良好。FISH示t(11;14)属于低危，但同时存在1q21扩增，归入高危组。染色体未见异常。 因IgM型M蛋白阳性的浆细胞肿瘤除MM外，还多见WM和IgM型MGUS，需要鉴别。因患者有骨质破坏，基因提示MYD88L265P 阴性，排除WM和IgM型MGUS；因此，活动性MM IgM-κ型明确。患者多种方案化疗后效果极差，属于难治性MM。 多发性骨髓瘤（MM）是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的恶性血液病。常见的症状包括：骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状以及继发淀粉样变性等相关表现。 根据免疫固定电泳分析，MM可分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE、轻链型、双克隆型以及不分泌型；根据其轻链结构又可分为κ和λ两型，IgM型MM类型极少，因均以异常表达IgM和浆细胞增生为特点，临床上易与华氏巨球蛋白血症（WM）相混淆。 诊断标准 有症状（活动性）MM诊断标准需满足第1条及第2条主要标准，加上第3条次要标准中任何1项。
注： a. 无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤； b. 其他类型的终末器官损害也偶有发生，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类； c. 校正血清钙（mmol/L）＝血清总钙（mmol/L）－0.025×血清白蛋白浓度（g/L）＋1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dl）＝血清总钙（mg/dl）－血清白蛋白浓度（g/L）＋4.0（mg/dl）； d. 浆细胞单克隆性可通过流式细胞术、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链κ/λ限制性表达；判断骨髓浆细胞比例应采用骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，而不是流式细胞术进行计数；在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值； e. 需要受累轻链数值至少≥100mg/L。 本患者符合主要标准（单克隆浆细胞＞10%）+血清中出现单克隆M蛋白，以及次要标准的[A]贫血（＜100g/L）+[B](溶骨性破坏），诊断为活动性MM。 MM流式细胞学检测 FCM采用多抗体联合检测，应用CD45/CD38、CD45/CD138设门找出浆细胞，检测灵敏度可达到10-5。 正常浆细胞免疫表型为CD45+、CD38+、CD138+、CD19+、CD56-，多克隆表达cKappa、cLambda。 骨髓瘤细胞免疫表型常为CD45dim/-、CD38+、CD138+、CD19-、CD56+，限制性表达cKappa或cLambda。 由于部分MM患者不表达CD56，因此不能完全把CD56作为鉴别指标。随着免疫治疗在浆细胞肿瘤中的应用，越来越多的单克隆抗体应用于MM的治疗，达雷妥尤单抗是抗CD38的单克隆抗体。MM患者使用达雷妥尤单抗治疗后会导致CD38表达丢失，此时不适宜再用CD45/CD38进行设门，更换为使用CD45/CD138、CD45/CD56设门分析，找出恶性单克隆浆细胞。 大多数研究认为，CD56和CD117共表达、CD28不表达是MM预后好的因素。随着疾病进展，CD56的缺失提示MM的髓外浸润和浆细胞白血病。 随着越来越多骨髓瘤细胞表面特异性免疫治疗的开展，流式细胞术在MM的临床诊断以及治疗后MRD的监测中，将发挥越来越重要的作用。 鉴别诊断 IgM型MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：IgM型意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症（WM）。
总结 [1] 2024.V2版《NCCN肿瘤学临床实践指南：多发性骨髓瘤》 [2] 刘婷婷,侯健.高危多发性骨髓瘤的现状挑战与思考[J].中国肿瘤临床, 2021, 48(6):4. [3] D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ, et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project[J]. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3406-3418. [4] Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J]. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):705-716. [5] San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma[J]. N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):335-347. [6] 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[J]. 中华内科杂志2020,05:341-346. [7] 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）。中华血液学杂志,2016,37(09):729-734. [8] 陈丽娟，安刚，邱录贵，李建勇等，中华医学遗传学杂志2019年2月第36卷第2期 [9] 耿传营,杨光忠,王慧娟,等.CD56与新诊断多发性骨髓瘤的预后关系分析[J].中华内科杂志, 2022, 61(2):8.9 [10] 张彩霞,王洪涛,张国君.CD27及CD56对以硼替佐米为基础治疗的初诊MM患者预后的意义[J].中国实验血液学杂志,2021,29(03):827-831.DOI:10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2021.03.027. [11] 吴晓菲,王雅丹,胡豫.多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗现状[J].中华血液学杂志, 2016, 37(10):921-925.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.10.023. |
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