【冯仁丰】再次学习DCCT原始文献的体会

最近，我突然想起，美国发表的“对依赖胰岛素的糖尿病长期并发症的形成和发展强化治疗的作用”的文章，已经30年了！这是推动全世界对糖尿病的诊断、治疗和控制的重要文献。促动了我再次学习的想法。

1993年美国的英格兰医学杂志，发表了的一篇重要文章“对依赖胰岛素的糖尿病长期并发症的形成和发展强化治疗的作用”。这就是至今对糖尿病病人进行强化治疗，监视糖尿病并发症的开始。

这是美国卫生部（U.S.Department of Health and Human Services ）、美国卫生研究院（National Institutes of Health,NIH）、美国国家糖尿病、消化病、肾病研究院（National Institute of Diabetes and Dogestive and Kidney Diseases，NIDDK）组织下，从1983年开展了9年的糖尿病控制与并发症研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT) 。

依据DCCT结果，NIH、美国糖尿病联合会（American Diabetes Association， ADA）和其他专家组建议：对所有糖尿病病人治疗时，应该使血糖水平控制到正常水平，以减少并发症。也是第一次依据DCCT的GHB值，确定了科学的血糖目标。例如，ADA 推荐所有糖尿病病人必须将GHB控制在７％以下（非糖尿病的参考范围为４％～６％）；超过８％的病人应该考虑需要“有进一步的措施”。

这次进行的研究，是针对1型糖尿病病人，即依赖使用胰岛素的糖尿病病人（IDDM，Insulin-Dependent Diabetes Mellitus）。这些病人中因引发长期微血管和神经并发症，是发病率和死亡率的主要原因。研究包括了IDDM的1441例病人：分为没有发现视网膜病变的726例病人（被列为一级预防对列）；715例具有轻度视网膜病变的病人（被列为介入队列）。对病人随机化设定进行强化治疗组、和传统治疗组。进行强化治疗的，使用外置胰岛素泵治疗、或每天注射三次或更多次胰岛素治疗。进行传统治疗的，每天进行胰岛素注射1到2次。均经常进行血液葡萄糖检测监视。平均随访6.5年，定期评估视网膜病变的表现和进展，和其他并发症。

研究结果说明，在一级预防队列中，强化治疗减少了视网膜病的发展的调整平均风险为76%（95%的可信区间为62%到85%），这是与传统治疗比较的。二级-介入队列中，强化治疗减慢了视网膜病进展为54%（95%可信区间为39%到66%），并减少了增高的发展或严重糖尿病性视网膜病变为47%（95%可信区间为16%到67%）。综合这两个队列，强化治疗减少了尿液微量白蛋白（尿白蛋白排出≥40 mg/24小时）39%（95%可信区间21%到52%），尿白蛋白（尿液白蛋白排出≥300 mg/24小时）的减少了54%（95%可信区间为38%到74%）。主要的不利事件与强化治疗有关的，是严重低血糖症增加了2到3倍。

研究结论是，强化治疗有效地推迟了糖尿病症状，在具有IDDM病人中，延缓了糖尿病视网膜病变的进展、和神经病的发展。

这个研究涉及了许多方面。对研究中的很多认识，在研究后的多年里一直有文章总结。有用内容很多，绝大多数的同事都非常了解了。

以下，我将这次的学习体会提几点。

1、 究竟强化治疗是否确实可以较传统治疗方式，对糖尿病病人的保护上，一直较好？

我特别关注到，在这篇经典文章的讨论中，提及一个问题。即，对IDDM病人的强化治疗延缓了症状和减慢了临床上重要的视网膜病变的进程，包括威胁视力的病变，肾病和神经病变，约35%到大于70%。被研究的大量病人，包括一级预防队列的，和这个研究的长期随访阶段，提供了展现病人治疗的有效，在年龄、糖尿病期间、视网膜病变严重性程度、和糖化血红蛋白值的基础线。

文章特别提到：与以往发现最一致的发现，是强化治疗的视网膜病的瞬态恶化，现在被这个试验确认。这个早期瞬间，组成发展形成软渗出或视网膜微血管异常，主要发生在二级-介入队列中，在治疗的第一年期间（22%的强化治疗组和13%的传统治疗组）。不正常经常在18个月消失（图1B）。

我的注解：请注意看上图B；这是二级介入组的表现。在临床试验的18个月的时间后，强化治疗组内，发生视网膜病变的群体中的百分率突然升高，将接近传统治疗组。这样的早期变坏，临床医生怀疑强化治疗具有的作用）。这篇文章强调是与以往发现最一致的表现。这点是我以往没有注意到的！

2、与强化胰岛素治疗在减少长期并发症上明确的功效相反，严重低血糖症的风险在这样治疗上高三倍。相对很少的病人要求住院或医学关注低血糖症或受伤，以及多个精神心理测试的医学关注，说明没有改变认知功能的变化。尽管我们警觉严重伤害的潜在性，我们相信因强化治疗所致严重低血糖，是极大地超出了去减少微血管和神经并发症。

3、在1997年糖尿病杂志上，发表了糖尿病诊断和糖尿病分类的专家委员会的报告，这是DCCT报告的继续。文章总结了FPG（空腹血糖）和2hPG（餐后2小时血糖）与形成视网膜病变的关系，在印第安（Pima Indians）的整个血浆葡萄糖判断限很宽范围内进行评价（图2A）。二者变量与视网膜病变的联系很类似，说明，按照这个指标，每个都诊断糖尿病是等同的。

这些发现在埃及研究中被确认，其中FPG和2hPG每一个都强烈地与视网膜病变有等同联系（图2B）。FPG和2hPG二者，视网膜病变的发病率明显地高于双峰模式频率分布的两个组分的交点（FPG=129 mg/dl和2hPG = 207 mg/dl）。

文章的三个图像，报告了被检人的空腹血糖、餐后2小时血糖、和HbA1c，与受检者的视网膜病变间的关系。

图2、图A中为印第安人（Pima Indians）的FPG、2hPG、和HbA1c分布的视网膜病变的发病率；图B为埃及人（Egyptians）的发病率；图C为NHANES III的40-到74岁参加者的发病率。

X坐标为每个组所有指标的值；注意，这些研究的视网膜发病率在研究间有相当不同，特别是埃及研究，它的糖尿病个体取样过多。由于每个研究的不同方法对视网膜病变确定不同；所以，绝对发病率在研究间没有可比性，但它们与FPG、2hPG、和HbA1c的关系，在每个人群内非常相似。

特别请大家要关注的是，三个临床试验观察，突出了：尤其是NHANES III的40-到74岁参加者的发病率，相当于FPG≥120 mg/dl、2hPG≥194 mg/dl、和HbA1c≥6.2%情况下，导致视网膜病变大发病率开始快速上升。由于上述三个临床试验有限每个样本中视网膜疾病有限个数（在Pima研究中为32例，Egyptian研究中146例、NHANES III中为111例）。没有绝对的临界判断限值，因为一些视网膜病变发生在所有葡萄糖水平，主要因为检测或疾病变异，和因为视网膜病变的非糖尿病原因。

尽管在DCCT临床试验中，也观察过HbA1c与糖尿病病人发生视网膜病变的关系。但在原始的发表内容中，绘制的HbA1c浓度与视网膜病变的关系，没有突出HbA1c超出6.0%以后，对病人发生视网膜病变的严重关系。（见下图）。

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