​2023年阿尔茨海默病领域年终盘点

2023年，阿尔茨海默病（AD）领域迎来了理论与临床应用的一些重要突破。如抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法临床试验的成功与AD生物标志物诊断体系的更新，这些都预示着阿尔茨海默病的诊断将更为精准，也将会有更多的治疗策略应用于临床。

激活新生神经元，可恢复AD相关认知和情感缺陷：2023年4月6日Cell Stem Cell杂志发表研究证实：通过对位于下丘脑的乳上核（SuM）进行脑深部刺激，仅激活一小部分新生神经元（ABN）活性，就足以恢复阿尔茨海默病（AD）相关的认知和情感缺陷。

阿尔茨海默病中髓鞘功能障碍驱动淀粉样蛋白-β沉积：2023年5月31日，来自德国马普所的Klaus-Armin Nave团队在《Nature》发表文章：其团队研究发现髓鞘功能障碍和脱髓鞘导致淀粉样物质沉积。髓鞘功能障碍导致了Aβ生成机理在轴突肿胀中的积累，并扰乱淀粉样前体蛋白的代谢。尽管斑块导致小胶质细胞数量增加，但髓鞘功能障碍的AD小鼠斑块周围缺乏小胶质细胞。本研究提示改善少突胶质细胞功能和髓鞘完整性可能有助于延缓AD的发展和减缓进展。

抗Aβ单抗Donanemab可显著延缓早期阿尔茨海默病的疾病进展：2023年7月JAMA发表研究：在低/中水平tau病理的早期AD患者中，根据整合阿尔茨海默病量表（iADRS）评分，与安慰剂治疗相比，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了22.3%。此外，低/中水平tau病理的早期AD患者中，47%的患者在接受Donanemab治疗1年后病情稳定，而接受安慰剂治疗的患者中只有29%病情稳定。

AD诊断引入新的血浆生物标志物：2023年的阿尔茨海默病国际会议（AAIC）上，美国国立老年研究所和阿尔茨海默病协会建议，将2018年提出的AD诊断框架进行拓展，以使其更适应研究与临床实践。新提议的框架中，引入了最近开发出来的 A、T、（N）血浆生物标志物，并加入了额外的生物标志物类别“X”，该类别包含因炎症/免疫过程的生物标志物，以及非AD共病理的生物标志物。采用新的诊断框架作为研究向临床转化的起点，未来将需要大量工作以标准化和定量化生物标志物的级别，验证其在临床中的诊断与预测效能。

TRIM11蛋白是Tau蛋白病的内源性抑制因子和潜在治疗靶点：2023年7月28日的Science期刊上发表相关研究，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，一个编码与tau产生有关的蛋白---TRIM11（tripartite motif protein 11）---的基因可以抑制类似阿尔茨海默病（AD）的神经退行性疾病小型动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，他们还发现TRIM11在消除导致神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的蛋白缠结物方面发挥着关键作用。

蔡立慧团队从单细胞层面解析阿尔茨海默病的复杂性：2023年9月28日，Cell期刊同期发表了5篇阿尔茨海默病研究论文，其中4篇来自哈佛大学/麻省理工学院蔡立慧团队，这些研究共同展示了阿尔茨海默病中不同细胞类型在单细胞分辨率的基因组、表观基因组和转录组失调。这5篇研究论文从单细胞的角度解析了阿尔茨海默病的进展过程，构建了迄今最全面的转录组学和表观基因组学图谱，让我们对阿尔茨海默病的进展有了新认知。因此，它们也被《细胞》誉为今年阿尔茨海默病领域的“史诗”级研究。

坏死性凋亡抑制剂结合以Aβ和tau为靶点的干预措施治疗阿尔茨海默病：2023年9月Science杂志发表相关研究，来自比利时VIB-KU鲁汶大脑与疾病研究中心Bart De Strooper团队将人类或小鼠神经元异种移植到AD小鼠模型的大脑中，发现只有人类神经元显示出包括tau缠结、GVD等在内的典型AD病理特征。同时还研究发现下调MEG3并通过药理或基因操纵RIPK1、RIPK3或MLKL可抑制坏死，进而挽救异种移植人类神经元的细胞丢失。这些发现提示将抑制神经元坏死的疗法与以Aβ和tau为靶点的干预措施相结合，可能会成为目前开发AD治疗策略的补充。

2023年阿尔茨海默病领域的热点话题，主要围绕阿尔茨海默病的早期诊断及干预展开，国际上发布了《2023年世界阿尔茨海默病报告》，而国内《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识（2023年版）》的发布，希望能对阿尔茨海默病的早期防控有一些提示。

《2023年世界阿尔茨海默病报告》发布：《2023年世界阿尔茨海默病报告》以新闻风格撰写，并进行了关键案例研究，重点关注降低失智症风险，并就全世界失智症风险因素的方式提供了真正全球性的见解。该报告还强调了个人在降低失智症风险的能力和手段方面的全球差距，呼吁各国政府采取行动，以人群为基础进行系统性改变，以促进降低风险，并强调失智症研究的重要性。

《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识（2023年版）》的发布：前驱期AD(pAD)的诊断与干预是目前临床与医学研究关注的焦点，对其及时干预有可能减缓甚至终止向痴呆阶段的进程。该共识总结了目前国际上有关pAD的筛查方法和此阶段相关的标志物，希望能够指导pAD的早期识别与诊断，也希望对AD疾病的进一步研究与临床实践有所提示。

根据国家卫生健康委员会2023年7月份发布的最新人口统计数据，截止到2022年底，全国60岁以上老年人口已经达到2.8亿，2035年将达到4亿以上，届时，我国将进入重度老龄化社会。

随着人口老龄化进程的加快，以阿尔茨海默病为主的老年痴呆疾病发病人数持续增加，为预防和减缓老年痴呆发生，切实增强老年人的健康获得感，促进健康老龄化。2023年6月14日国家卫生健康委办公厅发布“关于开展老年痴呆防治促进行动(2023-2025年)”的通知，决定于2023年至2025年在全国组织开展老年痴呆防治促进行动。通知提出包括宣传老年痴呆防治科普知识、开展老年人认知功能筛查及早期干预、进行专项培训辅导、建立老年痴呆防治服务网络等4个方面的行动内容。2023年9月18日，在第30个世界阿尔茨海默病日前夕，老年痴呆防治促进行动启动。

我们期待随着老年痴呆防治促进行动的开展，能够不断提高公众对老年痴呆防治知识的知晓率。指导有条件的地区结合实际开展老年人认知功能筛查、转诊和干预服务，提高老年痴呆就诊率，实现早筛查、早发现、早干预，减少或延缓老年痴呆发生。推广老年痴呆照护辅导技术，提升老年痴呆照护技能，减轻老年痴呆照护负担。