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作者：徐奕胜 单位：赣南医学院第二附属医院
某日在镜检一位患儿（女，1 岁，临床诊断：发热查因）血涂片时，发现白细胞数减低，部分粒细胞颗粒稍粗，可见空泡变性，血涂片报告如图 1 所示。发热，儿童，白细胞数减低，心中大有疑问。查看该患儿血常规结果如图 2 所示，WBC 3.2×10^9/L，中性粒细胞比率 19.2%，淋巴细胞比率 76.9%，单核细胞比率 3.0%，嗜酸性粒细胞比率 0.1%，嗜碱性粒细胞比率 0.8%，RBC 3.31×10^12/L，HGB 82 g/L，MCV 79.4 fL，PLT 80×10^9/L。除了白细胞降低之外，红细胞和血小板也降低，第一印象顿感不妙，会是它吗？如果是，我们必须了解到患儿更多的相关结果。风湿三项（ASO、RF、CRP）：正常，如图 4。生化结果：ALT 791 U/L，AST 1128 U/L，LDH 3013 U/L，TBIL 55.9 umol/L，DBIL 47.2 umol/L，TP 49.0 g/L，ALB 30.9 g/L，ALP 819 IU/L，GGT 196 U/L，TBA 209.78 umol/L，IgA 0.38 g/L，IgG 4.25 g/L，铁蛋白（Fer）17324 ng/mL（危急值），如图 5、6。尿常规：干化学 BIL+1、URO +1、白细胞 +3、维生素 C +2，如图 8。传染病 8 项（乙肝两对半、HCV、HIV、TP）：正常，如图 9。凝血五项（PT、APTT、TT、Fbg、D-二聚体）：Fbg 0.92 g/L（危急值），D-二聚体 4.42 ug/mL，如图 10。肺炎支原体抗体、肺炎衣原体抗体：正常，如图 11。有经验的老师看完上述结果，尤其是铁蛋白和纤维蛋白原均是危急值，加上高甘油三酯，相信早已心中有数，但需要确定的话，我们还需要再看看骨髓细胞学报告。不久，患儿骨髓标本送检至检验科，对其染色镜检，可见吞噬红细胞、血小板和白细胞的噬血细胞，如图 13。骨髓报告如图 14、15，考虑 HPS 早期形态学骨髓象。骨髓细胞学报告已确定噬血细胞综合征（HPS），一般而言，出现 HPS 的患儿发热天数会较多，此患儿是不是同样的发热久不退呢？查阅病历发现，患儿因「发热 10 天」入院，最高体温 39.3 ℃，热峰 2～3 个 / 日，无寒战、抽搐，偶有咳嗽，无鼻塞、流涕，无气喘、气促，无呕吐、腹泻。曾在外院就诊，发热症状未见改善，遂转诊至我院就诊。查体：神志清，精神、反应尚可，营养不良，面色稍苍白。枕后及颈部可触及数个肿大淋巴结，较大约 0.8×0.8 cm 大小淋巴结，无触痛，活动度可。腹平软，肝肋下 3 cm，脾左肋下 2 cm。总结患儿病史：女，1 岁，急性病程，现患儿发热第 10 天，大于 7 天，体温大于 38.5 ℃，查体示颈部及枕后淋巴结肿大，肝脾大，查血常规示三系下降，铁蛋白 17324 ng/mL。目前不排除「噬血细胞综合征」，需完善骨髓穿刺检查等检查。噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH），于 1939 年最早报道，是由遗传性或获得性因素引起免疫紊乱，进而导致活化的淋巴细胞和组织细胞增生、以及组织器官非可控性高炎性反应的一组综合征。根据《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》（2018）诊断标准（HLH-2004）符合以下两条的其中一条即可诊断为 HLH：（1）分子诊断符合 HLH：在目前已知的 HLH 相关致病基因，如 PRF1、unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27 等发现病理性突变。①发热：体温 > 38.5 ℃，持续 > 7 d；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白 < 90 g/L，血小板 < 100×10^9 /L，中性粒细胞 < 1.0×10^9 /L 且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和 / 或低纤维蛋白原血症：三酰甘油 > 3 mmol/L 或高于同年龄的 3 个标准差；关于 HLH-2004 诊断标准的补充说明：无论在儿童还是成人患者，HLH-2004 诊断指南都是目前临床诊断 HLH 应该遵循的原则。新的检测手段将在 HLH 诊断中发挥作用。结合实验室结果（外周血三系降低、高甘油三酯、低纤维蛋白原血症、骨髓可见噬血细胞、铁蛋白显著升高），加上患儿临床症状（发热 10 天，体温大于 38.5 ℃，持续 10 天，肝脾大），诊断 HPS 成立。临床积极进行丙种球蛋白、甲强龙免疫调控等措施，半月后复查骨髓细胞学，未见吞噬白细胞的噬血细胞，却可见吞噬红细胞和血小板的吞噬现象。特别说明：我们一般认为的噬血细胞是指吞噬有核的细胞，而吞噬血小板和红细胞我们只认为是吞噬现象。由于各个实验室或有不同标准和看法观点，在此仅供参考。（1）患儿的情况依旧不容乐观。自己疑惑的是，既然患儿已早发现、早诊断、早治疗，为何效果会比较慢呢？查阅资料可知，部分噬血细胞综合征（HPS）与染色体缺陷有关，属于原发性（家族性）；非遗传性 HPS 常继发于感染、恶性肿瘤和自身免疫疾病。近年来，HPS 的发病率明显上升，每 30 万出生婴儿中约有 1～225 个，且有地域差异。半数以上的继发性 HPS 与恶性肿瘤相关（52%），感染次之（34%），免疫紊乱和原发性 HPS 分别占 8% 和 6%。HPS 可以表现为某一因素触发，但随着疾病进展，其他因素叠加可加重病情恶化。由于恶性肿瘤相关噬血细胞综合征见于急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，以非霍奇金淋巴瘤和急性白血病最常见，但我们血涂片及骨髓细胞并未发现，故可排除，综合分析考虑患儿或为感染因素诱发，且病情拖延时间较长，导致的难以治愈。（2）对于本案例患儿，淋巴细胞比率升高，发热、淋巴结肿大、肝脾大的症状，很容易误导形态人员往传染性单核细胞增多症（IM）方向考虑，但我们在镜检时仅可见 2 个异型淋巴细胞，当时便排除 IM 可能性，且患儿临床症状也无咽峡炎。可随着后期追踪发现，隔几日后患儿 EB-DNA 阳性。结合继发性 HPS 有细菌感染、病毒感染（EBV，HBV，CMV），自身免疫性疾病（SLE），MDS，肿瘤等,其中以病毒感染最为常见（EBV），故本案例，符合 EB-DNA 导致的 HPS。（3）儿童发热时间长伴随外周血三系或两系降低，同时铁蛋白升高显著及低纤维蛋白原血症、高甘油三酯，需警惕噬血细胞综合征的可能性，做到早发现、早诊断、早治疗，为患儿及临床争取最佳的诊疗时间。该案例由我们从血涂片出发，结合患儿发热、三系降低，怀疑噬血细胞综合征，再查询患儿相关结果，进一步高度怀疑 HPS 可能性，最后结合骨髓细胞学报告及临床病例特征，最终确定了 HPS。多一点思考，多一种猜想与验证，即便是看似平凡无奇的工作也可以多姿多彩。[1] 噬血细胞综合征中国专家联盟，中华医学会儿科学分会血液学组。噬血细胞综合征诊治中国专家共识 [J] 中国医学杂志，2018,98 (2):91-95[2] 林果为，王吉耀，葛均波。实用内科学第 15 版 [M]. 北京，人民卫生出版社，2017:1830-1832
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