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作者：黄兴琴[1] 高晓鹏[2] 黄钜略[3] 单位：[1]陆军军医大学第一附属医院血液科 [2]西安市儿童医院检验科 [3]百色市人民医院检验科
一、简要病史 主诉：门诊患者，68岁，女性，体检发现贫血伴血小板减少1周；查体：贫血貌。 二、实验室检查
白细胞 16.31×109/L、血红蛋白HGB 82g/L、血小板 16×109/L，仪器分类单核细胞百分比Mon% 12%、绝对值 1.96×109/L。
白细胞增高，分类原始细胞占2%，幼稚粒细胞明显增高（早+中+晚幼粒占58%），病态易见，单核占4%，成熟红细胞大小不等，可见大红细胞及卡波环，偶见幼红，血小板散在少见。
POX：阳性
FE：可见环铁
送检骨髓组织一块，大小为1.0cm*0.2cm*0.2cm，造血组织容量 80%、脂肪组织容量 20%。取材、包埋、染色良好，骨髓造血组织增生异常活跃，脂肪组织少见；粒细胞系增生明显活跃，原始幼稚前体细胞散在易见，中晚幼粒细胞可见，以成熟粒细胞增多为主，部分幼粒细胞可见巨幼样变；红细胞系增生活跃，幼红细胞簇易见，部分幼红细胞可见巨样变；巨核细胞系增生活跃（4个/HP），可见大小不等的巨核细胞，可见多圆核巨核细胞；纤维组织增生。 意见：造血组织增生极度活跃，以粒系增生为主，原始细胞可见，粒、红、巨三系可见病态，纤维组织增生。请结合临床完善相关检查。
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原始细胞占7.56%，表达CD34、CD117、HLA-DR，部分表达CD15、CD64，考虑为异常髓系原始细胞。幼稚粒细胞占有核细胞40.41%，部分表达CD117、HLA-DR、CD64、CD38、CD15，CD13/CD16和CD13/CD11b发育模式异常，考虑为异常幼稚粒细胞。成熟粒细胞占有核细胞6.85%，单核细胞占有核细胞6.18%，有核红细胞占有核细胞16.87%，成熟淋巴细胞占有核细胞13.30%，未见明显异常细胞，未见明显非造血细胞。 诊断意见：本次检测范围内，异常髓系原始细胞占7.56%；异常幼稚粒细胞占有核细胞40.41%；建议染色体、基因、活检等检查综合诊断。
文献复习 不典型慢性髓系白血病（aCML）是一种克隆性髓系造血疾病，WHO 2022将其更名为MDS/MPN伴中性粒细胞增多。根据国际共识（ICC）将其归入骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）。 aCML中最常见的染色体异常是8或9号染色体三体、20q-、-7/7q-和17q单体，较少见的是12、13、14、19和21号染色体异常。 aCML常见基因突变，其中ASXL1（92%）、SETBP1（25%）、NRAS、KRAS、SRSF2和TET2的突变频率较高，而CBL、CSF3R、JAK2和ETNK1（9%）的突变频率较低（＜10%）。SETBP1突变与ASXL1和CBL突变强相关，而与JAK2和TET2突变相互排斥。ETNK1突变在aCML中的发生率约9%，在CMML中约3%，而在其他髓系疾病中并不发生。ETNK1突变可能诱导ASXL1及SETBP1的突变。aCML克隆演变分析表明，ETNK1和ASXL1是起始突变，RAS、CBL、TET2、SRSF2和SETBP1是继发突变。 aCML预后来讲，ASXL1对预后没有影响，因其在大多数患者中均为阳性。RUNX1、CUX1和NRAS与较短的OS有关，而SRSF2和SETBP1则提示相对较长的OS。
表1 WHO 2016和WHO 2022和ICC关于aCML（MDS/MPN伴中性粒细胞增多）的诊断要点
两者均表现为白细胞增高，常有脾大。染色体和基因检查是两者最直接的鉴别方式，aCML没有t(9;22)/BCR1::ABL阳性；形态学上，CML无发育异常且嗜碱性粒细胞增高≥2%；而aCML常有粒系发育异常，嗜碱性粒细胞要求＜2%。
两者均白细胞增高，但外周血分类：CNL以成熟中性粒细胞为主，≥80%，且幼稚粒细胞＜10%，无发育异常；aCML幼粒（早+中+晚）≥10%和1-3系发育不良。CNL常见CSF3R-L265P突变，aCML少见该突变，常见ASXL1、SETBP1、NRAS、KRAS、SRSF2和TET2。
两者均有发育异常，但CMML的外周血单核细胞百分数≥10%，且绝对值≥1×109/L或0.5×109/L（WHO 2022）；aCML要求单核细胞＜10%且绝对值低于CMML诊断标准。
两者均可白细胞增高，PMF可有白细胞减少，可伴贫血和血小板减低，PMF诊断依靠骨髓活检形态+网状纤维染色，常见JAK2、CALR或MPL驱动基因突变，但与三阴性骨髓纤维化较难区分，需要结合临床及MICM综合分析。
两者均可血小板增高，≥450×109/L，但MDS/MPN-RS-T要求环铁和血小板同时增高，即环铁≥15%且血小板增高≥450×109/L，且常有SF3B1基因突变和伴有JAK2/CALR/MPL其中之一基因同时突变；aCML无此特点。 五、环铁增高的原因（表2）
2008年 IWGM-MDS形态学共识中环铁示意图 2. 晚幼红细胞胞浆中易见空晕改变，可能是血红蛋白不足造成，这样有空晕的幼红常提示环铁。因此，作为形态学观察者可以预估是否有环铁增高的可能，当然最终需要通过铁染色证实。 本患者幼红细胞含空晕，提示存在环铁，铁染色下分类100个幼红，计数环铁占20%。
案例分析 该患者老年女性，血常规提示白细胞增高＞13×109/L，贫血、血小板减低，机器分类单核增高，需要鉴别CMML，而单核细胞需要以分工分类比例为参考，通过人工分类，提示原始2%，早+中+晚幼粒占58%，且伴有明显的发育异常，无单核细胞增高及嗜碱性粒细胞增高，因此，患者的机器分类的单核增高非真正单核增高，而可能是幼稚粒细胞，这与血常规仪器的分类规则决定，因此，镜检复片更重。骨髓原始细胞增高，占6%，且可见粒、红、巨三系发育异常，结合外周血特点，形态学符合aCML的诊断（见表1）。 因患者有TP53突变，且VAF＞10%，需要鉴别MDS-biTP53或MDS/MPN伴TP53突变（ICC）或AML伴TP53突变（ICC）（见附图）。虽然本患者染色体涉及17P-且TP53突变频率81.9%，符合双等位基因TP53要求，但患者白细胞增高，而MDS是血细胞减少性疾病，因此，不符合MDS-biTP53诊断；同样，患者外周血占2%，骨髓占6%，比例＜10%且不足20%，而MDS/MPN伴TP53（ICC）要求外周血或骨髓原始细胞≥10%，AML伴TP53（ICC）要求原始细胞≥20%，因此，也不构成MDS/MPN伴TP53（ICC）或AML伴TP53（ICC）的诊断。 最后，本患者综合诊断符合aCML（MDS/MPN伴中性粒细胞增多）伴TP53突变，同时有环铁增高。因TP53突变，提示预后较差，最好的治疗方式为造血干细胞移植。 附图：WHO 2022 MDS分类及定义特征和AML国际共识（ICC）分类的分层分类
案例总结与体会 [1] Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. et al. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: IARC Press; 2017. [2] Joseph DK,Eric S,Oussama A,et al.The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms.Leukemia.2022 Jul;36(7):1703-1719. [3]Breccia M. Atypical CML: diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 Dec 8;2023(1):476-482. [4] Fleming MD. Congenital sideroblastic anemias: iron and heme lost in mitochondrial translation[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:525-531. [5] Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228. doi:10.1182/blood.2022015850 [6] 沈悌，赵永强．血液病诊断及疗效标准（第4版）．北京：科学出版社，2018. [7]毛飞，许文荣．临床血液检验学．北京：科学出版社，2020.
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