患者，男，44 岁，因背部疼痛，外院查球蛋白明显增高（88.6 g/L），胸椎旁软组织密度病灶，考虑血液系统疾病可能，转我院诊疗。我院 MR 提示胸、腰、骶椎体多发异常信号，胸椎周围软组织肿块，血液系统疾病所致骨髓及髓外造血组织异常增生？多发性骨髓瘤？临床初步首先考虑多发性骨髓瘤（MM），致电检验科血液室协助诊断。 MM 是一类恶性浆细胞疾病，可伴有单克隆球蛋白分泌及溶骨性病变，致血钙增高、肾功受损、贫血、骨痛（MM 经典 CRAB 症状），并伴有相应的影像学改变。该患者有球蛋白明显增高及背部疼痛（不排除溶骨性骨痛），MR 考虑 MM 未排除，那么检验结果如何？ 1) 血常规显示轻度贫血（114 g/L↓），嗜酸性粒细胞增高 (20.9%↑)。2) 生化常规示球蛋白 73.1 g/L↑, 胱抑素 C 2.05 mg/L↑, 血清肌酐 134 umol/L↑, 肾小球滤过率估计值 55.5 mL/min↓ , 血清 β2 微球蛋白 6798.85 ug/L↑, 球蛋白增高伴肾功能受损。3) 免疫常规示血清 IgG 67.4 g/L↑, 总 IgE 466 IU/mL↑, 血清 lambda 轻链 7.82 g/L↑, 血清 kappa 轻链 17.35 g/L↑, 增高的球蛋白主要为 IgG, 同时伴 IgE 增高。4) 血清及尿蛋白电泳、免疫固定电泳提示未见 M 蛋白带及单克隆球蛋白。5) 骨髓穿刺细胞学检验（图 1）提示：增生活跃，粒、红、巨三系比例大致正常，成熟小浆细胞比例增高（占 7.0%），未见原始、幼稚及明显异形浆细胞，嗜酸性粒细胞比例增高，请结合浆细胞表型分析、免疫球蛋白亚类（IgG4）定量等相关检查综合考虑。分类比例上，三系比例大致正常，浆细胞系比例增高，形态上却并未见原始、幼稚或者异形的浆细胞，不符合典型骨髓瘤的恶性形态特征，整体上浆细胞呈反应性、多克隆性，多为成熟、胞体偏小的多形性浆细胞。另外，血清及尿液蛋白免疫固定电泳结果提示增高的球蛋白为多克隆性，进一步支持形态学对增高的浆细胞的性质判定。因此，检验医生考虑诊断 MM 可能性不大；根据骨髓及外周血嗜酸性粒细胞增高，免疫球蛋白增高以 IgG 为主，检验医生考虑 IgG4-RD 高度可疑，并及时与临床沟通，需要进一步明确增高的 IgG 是否以 IgG4 亚类为主，同时为了进一步排除浆细胞的单克隆性，需作流式表型分析或病理组化分析鉴定。1) 骨髓活检提示病变尚无诊断浆细胞骨髓瘤证据（图 2），流式细胞学检验提示未见单克隆浆细胞（图 3），进一步明确排除 MM。3) 淋巴结穿刺病理（图 5）：送检 「左腋窝淋巴结穿刺」 组织镜下见淋巴结部分组织结构，副皮质区大量浆样细胞浸润，细胞异型不明显；结合免疫组化染色结果（IgG4 阳性浆细胞 / IgG 阳性浆细胞 > 50%），病变符合 IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）累及淋巴结，请结合相关影像学、实验室检查结果综合评估。2012 年 1 月，日本各学界联合发表了 IgG4-RD 的综合分类标准 [1]：临床医生最终诊断 IgG4-RD，给予泼尼松片诱导治疗。患者治疗 10 天后门诊复查，血清球蛋白下降至 58.9 g/L, 其中血清 IgG 下降至 33.5 g/L, IgG4 下降至 20177.9 mg/L。患者病情明显好转，淋巴结肿大消散、背痛消失、食欲逐渐好转，仍轻度乏力。门诊继续随访中。根据 IgG 结构和功能特性的差异，可以分为 IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 四个亚类，其中 IgG4 含量最低，仅占血清总 IgG 水平的 5% 左右。目前认为 IgG4-RD 是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病，以血清 IgG4 水平升高、受累组织 IgG4 阳性浆细胞浸润及纤维化为特征，可以造成器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭 [2]。IgG4-RD 的发病率约为 0.28～1.08 /100000, 明确的诊断需要病理诊断，实验室和影像学检查通常不足以鉴别。实验室检查方面，血清 IgG4 升高发生在 55%～97% 的病例中，约 1/3 的患者存在血嗜酸粒细胞和总 IgE 的升高。IgG4-RD 临床表现具有非特异性且多样化，主要累及的器官和系统包括胰腺、胆管、肝脏、唾液腺、肺、乳腺、淋巴结、皮肤和中枢神经系统等 [3,4]。治疗方案上，糖皮质激素是所有活动、初治 IgG4-RD 患者诱导缓解治疗的首选，糖皮质激素治疗 2 周左右可以观察到疗效，表现为受累器官肿胀减轻 ( 临床、影像学评估) ，血清 IgG4 水平下降 [5]。
由于 IgG4-RD 发病率极低，临床上可能认识不足，并在一定程度上发生漏诊。IgG4-RD 因球蛋白增高及影像学一些非特异性表现可能会与 MM 发生重合，需要鉴别。因此对于这种类型的疾病，细胞形态学的细致特征分析结合相关的常规检验结果能起到关键作用。本案例中，骨髓细胞学结合蛋白免疫固定电泳结果起到了关键的方向鉴别作用，在排除 MM 的同时也提示了新的诊断方向，并建议追加可利于明确诊断的检验及检查，进一步辅助临床在较短的时间内明确病因的诊断，提高诊疗效率，体现了检验医生主动参与临床诊疗、实现检验医学的价值和意义。[1] 申嫒文，林鹭，郁胜强.IgG4 相关性疾病的管理和治疗：2015 国际共识解读 [J]. 中国实用内科杂志，2015,35 (12):1011-1014.[2]S. Z W,A. G M,Buuthien H, et al. Assessment of patient-reported symptoms and distress in IgG4-related disease (IgG4-RD): Development, clinical validation, and content validation of the IgG4-RD Symptom Severity Index[J]. Seminars in Arthritis and Rheumatism,2023,63.[3] 高荣芬，蔡邵哲，董凌莉.IgG4 相关性疾病的诊治进展 [J]. 临床内科杂志，2023,40 (08):520-524.[4] 胡豪，何妙侠.IgG4 相关性疾病：警钟需长鸣 [J]. 疑难病杂志，2023,22 (08):876-880.[5] 郑岷敏，聂玉雪，张文.IgG4 相关性疾病药物治疗进展 [J]. 中国新药杂志，2022,31 (23):2296-2303.
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