一文盘点：脓毒症的生物标志物

➢C反应蛋白

C反应蛋白（c-reactive protein, CRP）是由IL-6和IL-1β等炎性细胞因子诱导，经肝脏产生的一种五聚体蛋白，正常健康人群体内含量很低，在炎症刺激或急性感染时，4-6 h开始逐渐升高，24-48 h可升高到基线的数十倍。CRP是脓毒症早期诊断生物标志物之一，其敏感度高、但缺乏特异性。总体而言，CRP具有鉴别脓毒症和非脓毒症患者的能力，但诊断效力中等；当与降钙素原（procalcitonin, PCT）联合预测时可明显提高脓毒症的诊断效能。

➢PCT

PCT是一种由甲状腺C细胞产生的降钙素前体激素。正常健康人群中，PCT含量极低，当病毒感染或轻度细菌感染，PCT值正常或轻度增加。当机体遭受严重感染或演变为脓毒症时，2-4 h开始升高，24 h达到高峰，可超过基线的数百甚至数千倍。PCT对脓毒症早期诊断具有一定作用。有研究表明，患者 CRP>59.25 mg/L（敏感度为74.4%，特异度为65.4%）或PCT>2.44 ng/mL（敏感度为 77.1%，特异度为 68.4%）时可被诊断为革兰阴性细菌性脓毒症，而小于前述数值可被诊断为革兰阳性细菌性脓毒症。

此外，PCT可指导抗生素治疗。已有算法建议，当PCT水平＜0.5 ng/mL以下或从峰值下降80%时，应停用抗生素。但如果PCT水平仍然升高（＞0.5 ng/mL），建议继续抗生素疗程或改变治疗方案。这些算法在临床试验中成功使用，并证明可减少抗生素的总体使用，从而改善抗生素管理情况。但还需要进一步的研究来确保这些方法可以在更大规模和临床实践中应用。

➢胰石蛋白

胰石蛋白（pancreatic stone protein, PSP）是一种由胰腺腺泡细胞分泌的急性期反应蛋白。PSP的变化与脓毒症的病程密切相关，为脓毒症早期诊断和及时治疗提供了依据。有研究通过分析患者伤后14 d内血清中胰石蛋白水平，观察到在脓毒症临床诊断前72 h内，血清胰石蛋白水平较基线水平升高3倍；而在脓毒症休克临床诊断前48 h内，胰石蛋白水平较基线水平升高超过10倍。且床旁即时检测PSP方便快捷，在为早期识别脓毒症上具有良好应用潜能，但仍需大样本量研究进一步验证其价值。

➢白细胞介素6

白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6）可由免疫细胞（单核细胞和巨噬细胞）以及非免疫细胞（Fb 和内皮细胞）等多种细胞分泌。在正常生理情况下，血清IL-6质量浓度为1-25 pg/mL，而在脓毒症中血清IL-6质量浓度可>1 ng/mL。IL-6作为早期炎症因子，能够促进T/B淋巴细胞的增殖和分化，以及急性期反应蛋白的合成和分泌，在炎症反应的2 h内即可达到峰值，且IL-6对感染的反应时间比 CRP 和PCT更短，是目前国内公认的早期脓毒症检测生物标志物之一。最近的研究结果显示，IL-6是脓毒症诊断的独立预测因子，其诊断脓毒症时敏感度为68%，特异度为83%，受试者操作特征（ROC）曲线下面积为0.764。

➢高迁移率族蛋白 B1

高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1,HMGB1）是存在于真核细胞核中的非组蛋白。HMGB1在脓毒症患者晚期出现高峰往往与不良结局有关，若患者同时合并有慢性炎症性疾病可导致更高的病死率。HMGB1可作为脓毒症患者诊断及预后评估的潜在生物标志物，并且能预测患者的住ICU时间。最近的研究显示，HMGB1以 1.73 ng/mL 为最佳临界值时，诊断脓毒症的敏感度为 100%，特异度为 90.0%，ROC曲线下面积为0.996；而HMGB1以15.27 ng/mL为临界值时，对脓毒症患者住ICU时间超过5d的预测敏感度为100%，特异度为83.33%，ROC曲线下面积为0.958。

➢淋巴细胞

外周血淋巴细胞减少是脓毒症患者免疫抑制的主要特征之一，与脓毒症患者的病死率密切相关。近期研究显示其对脓毒症的诊断具有较好的敏感度（85.4%），对肺源性脓毒症的诊断敏感度（90.5%）更高，诊断的最佳临界值为0.84，但诊断肺源性脓毒症的特异度（61.4%）较差。因此，淋巴细胞计数需要与其他生物标志物结合使用以提高其诊断脓毒症的特异度。

➢程序性死亡受体-1

程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）是活化的 B/T 淋巴细胞表达的细胞表面受体。PD-1存在2种已知配体，即PD-L1和PD-L2，二者均通过竞争与PD-1结合，PD-L1是PD-1主要的结合配体。PD-L1/PD-1在脓毒症免疫抑制中发挥重要作用，被认为是脓毒症发生发展过程中潜在免疫检查靶点。此前研究表明，严重脓毒症和脓毒性休克患者表现出PD-1更高的表达。近期一项前瞻性观察中，纳入114例患者进行分析，四种信号分子（PD-1、CD28、PD-L1和CD86）的NK细胞表达程度与SOFA评分直接相关。在脓毒症等高抗原负荷的环境下，PD-1/PD-L1的异常上调会引起固有和适应性免疫系统紊乱，造成多器官功能衰竭甚至死亡。PD-1作为一种新的预后生物标志物的能力可能进一步增强脓毒症患者SOFA评分的预测能力。

➢肾上腺髓质素

肾上腺髓质素（adrenomedullin,ADM）主要由血管平滑肌细胞和内皮细胞产生，能够降低内皮的通透性，调节血管活性。近年来研究发现，由45-92个氨基酸组成的肾上腺髓质素前体中区片段（MR-proADM）有更长的半衰期，可间接反映 ADM水平，且检测方便，已被作为脓毒症和脓毒性休克的生物标志物。一项纳入了215例患者（109例脓毒症患者，106例脓毒性休克患者）的研究中，ADM四分位数与器官衰竭的数量以及 SOFA评分、心血管、肾脏、凝血和肝脏功能损伤相关。ADM水平也预测了30天病死率，与SOFA评分相似（AUC 0.827对0.830）。可见，ADM可以作为脓毒症诊断及预测脓毒症患者的严重程度、器官衰竭和30天病死率的一种标志物。

➢内皮细胞特异性分子-1

内皮细胞特异性分子-1（endothelial cell specif- ic molecule-1,ESM-1）是一种由内皮细胞释放的可溶性蛋白聚糖，在脓毒症患者中受血管内皮生长因子和促炎性细胞因子的调控。一项研究表明，ESM-1 预测脓毒症患者病死率的临界值为 6.28 ng/mL（敏感度为 75.9%，特异度为61.3%），血清ESM-1水平每增加1 ng/mL导致患者死亡风险升高11.1%。

➢纤溶酶原激活物抑制剂-1

纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）可反映患者凝血纤维蛋白溶解是否异常，PAI-1作为凝血相关生物标志物已在脓毒症中被广泛研究。有报道显示，PAI-1可预测脓毒症患者28 d病死率，临界值为83 ng/mL；当患者PAI-1水平>83 ng/mL时可能会发展为伴有 MODS 的弥散性血管内凝血。

➢可溶性CD14亚型

CD14是一种跨膜糖蛋白，是存在于单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞表面的受体。CD14以2种形式存在，即膜结合形式（mCD14）和可溶形式（sCD14）。sCD14具有不同的亚型，sCD14-ST亚型的N端片段称为Presepsin。健康人血液中sCD14水平低，浓度仅为微克级。当细菌、真菌等微生物感染时Presepsin血清水平急剧升高，是诊断和检测脓毒症的新型生物标志物之一，同时在疾病严重程度和病死率预测中也具有一定的作用。

➢可溶性髓样细胞触发受体-1

可溶性髓样细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1,sTREM-1）是一个表达于中性粒细胞、成熟的单核细胞、巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白。细菌感染可增加细胞表面的sTREM-1表达。一项纳入19 项研究、2 418例患者的meta分析中，探讨了sTREM-1在疑似脓毒症中的诊断价值。发现sTREM-1对高危患者脓毒症的诊断具有中等准确性，其综合敏感性为0.82（95%CI,0.73-0.89），特异性为0.81（95%CI,0.74-0.86）。可见，还需要更多的大规模研究来进一步评估sTREM-1的诊断准确性。

长链非编码RNA（long non-coding RNA ,lncRNAs）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA。能与DNA、RNA 和蛋白结合，参与调控基因的表达，在机体的生长发育和细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程中发挥作用。据报道，与健康对照组相比，脓毒症组患者的 lncRNA CASC2 表达水平更低，并与APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分及TNF-α、IL-1β、IL‐17A 水平呈负相关；此外，与脓毒症幸存者相比，脓毒症非幸存者的lncRNA CASC2 表达水平降低，提示lncRNA CASC2 可以预测脓毒症患者28d 死亡风险。

生物标记物作为一种辅助工具，有助于识别脓毒症患者及指导抗生素使用、进一步优化脓毒症患者个性化抗生素治疗、降低抗生素的毒性反应及耐药机率。同时采取数种生物标志物联合评估，可能有助于克服单一生物标志物的局限性。在选择最佳生物标志物时应充分与患者临床表现结合，未来仍需进一步的前瞻性研究来比较不同临床环境下的生物标志物灵敏性与特异性。