【冯仁丰】肌钙蛋白的历史 （二）

心肌肌钙蛋白作为心肌梗死定义的一部分

2000年，欧洲心脏病学会和美国心脏病学会联合发布了MI的定义。提议：“任何由缺血引起的心肌坏死都应标记为梗死”。cTn作为心脏特异性生物标志物对MI的定义变得至关重要。因为生物标志物过去是并且仍然是最敏感的标志，去检出心肌坏死。即使它们的血液浓度增加不能证明缺血是根本原因。因此，委员会建议，在临床事件发生后的第一个24小时内，cTn浓度超过检测的第99百分位数，应被解释未心肌坏死的指标。结合缺血的临床、心电图或影像学成像征象，应做出MI的诊断。这种基于生物标志物MI的定义是，临床研究表明，急性冠状综合征病人cTn的任何病理性升高都会对短期和长期结果产生不利影响。过去被认为病人不稳定型心绞痛的病人现在可以通过cTn进行预后分层，这甚至扩展到对治疗的反应，因为它可以表明不稳定型心绞痛和升高的cTnT病人从血小板抑制剂阿昔单抗治疗中获益，而cTnT正常的病人没有。

MI新定义的初始版本是在2007年、2013年和2018年中指定和扩展。2018年MI定义是当前第4个通用定义，引入了单纯基于cTn升高的心肌损伤概念，而心肌梗死仍需要额外的心肌缺血证据。这里需要注意的是，MI的初始定义暗示cTn是心肌坏死的标志物。术语心肌损伤考虑到积累的大量证据表明，cTn可以释放到血液中，而不会导致心肌细胞坏死(见下文)。对于cTn（hs-cTn）的新型高灵敏度的检测，这一点变得很明显，它检测的是浓度比最初可用的检测产品低得多。不幸的是，心肌损伤和心肌梗死间的区别似乎有些武断。局部缺血原因的临床证据，将急性心肌损伤转变为心肌梗死，即心肌细胞死亡。虽然梗死意味着不可逆的细胞死亡，但心肌损伤可被认为是可逆的。这从cTn释放到循环中潜在原因也很明显，包括细胞膜通透性增加甚至正常细胞更新。

通过hs-cTn检测，长期争论的问题是cTn是否仅通过坏死释放到循环中，这一问题获得了新的动力。这很容易通过以下事实来说明：在最初检测中，在马拉松运动员中没有观察到cTnI的增加，这被认为是evi与肌酸激酶相比具有高心脏特异性的证据。有趣的是，关于剧烈运动后cTn可能增加的第一份报告，使用了一种cTnT检测方法，它的LoD约为0.1 μg/L。这比当时可用的cTnI检测要低得多，尽管比目前的检测灵敏度低得多。今天，在耐力远东中观察到急性心肌损伤（依据当前定义）记录最完备和最有趣的案例之一。参加马拉松赛跑或长距离自行车等活动的相关比例的人将经历cTn的增加，超过相应检测的第99百分位数，并满足心肌损伤的定义。实际上，所有受影响的运动员都没有任何症状，除了可能会筋疲力尽。因此，这种cTn升高的临床相关性只能通过长期随访来评估。最近，一篇出色的综述总结了有关潜在病理生理机制和该现象发生频率的可用数据。虽然证据表明cTn可以从心肌细胞中释放而不会对心脏造成永久性损伤，但目前的数据尚无定论。有一些迹象表明，cTn升高可能与老年人未来心血管事件风险增加有关，但缺乏关于年轻人的长期数据。这与cTn在第99百分位数以下范围内的慢性升高形成对比百分位数。几项研究表明，cTn高于一般人的中位数，与未来心血管事件的风险增加有关。最近，关于这个主题的一项研究为这个难题增加了另一个难题。Arnadottir等人，在没有冠状动脉疾病的病人中，通过球囊导管短暂（30-90秒）闭塞左前降支冠状动脉后，用三种不同的检测方法检测了cTn。90年代闭塞时，所有病人都被描述为有胸部不适的缺血的经典症状。根据血管阻塞的持续时间，在接下来的几个小时内cTn显著增加[48]。值得注意的是，依据cTn检测，13%-63%的90s闭塞病人符合心肌损伤和严格意义上的心肌梗死，因为他们出现了缺血症状。尽管由于显而易见的原因，该研究规模较小，但有两个结果是显著的：（1）短暂的可逆性缺血足以将足够的cTn释放到循环中，以供当前的hs-cTn检测方法检出。以及（2）出现了不同的cTn检测产品对这些条件下释放的cTn分子具有不同的敏感性。在短期缺血下不会导致心肌细胞坏死的问题，即标准化或至少协调cTn检测。

cTn检测标准化

这项工作直接导致了另一个悬而未决的问题，即标准化或至少协调cTn检测。

cTnI和cTnT检测对短期心肌缺血释放的cTn敏感性的明显差，可能有由于cTnI和cTnT间释放动力学的差。在二者的情况下cTnI检测很明显，与其指定相反的检测不能检测完全相同的分析物。据推测，在其中一个检测产品中，使用接近cTnI羧基端的第二捕获抗体，会影响与cTnI蛋白水解片段的反应性。这表明在可逆性低氧应激和不可逆性肌细胞坏死期间，可能会释放不同的cTnI片段。由于很早就描述了cTnI的蛋白水解，因此，cTnI检测中使用的大多抗体对靶向被认为在相对稳定的蛋白质中心区域。因此，如果蛋白水解解释了两种cTnI检测产品间的差异，则必须假定它主要影响在急性缺血应激期间释放的cTnI分子，而不是长期释放的背景cTnI。需要进一步的研究来阐明，心肌细胞的可逆性损伤，是否以及在何种程度上导致不同分子的释放可能具有诊断价值的cTnI的形式。因此，检测行为的差异受到重视，协调cTnI的检测尝试正在进行中，但尚未取得很多很大改变。cTnT受标准化问题的影响较小，因为目前只有一个cTnT的检测产品。虽然这并不一定意味着蛋白水解或其他修饰与cTnT检测无关，但数据有限。

结论

cTn作为临床生物标志物的巨大成功。在过去的30年观察到急性冠状动脉综合征的诊断有明显的原因：首先，明确的医学需要改进心肌梗死的生物标志物。其次，cTn内纳入大型临床研究，证实了它们的诊断甚至预后价值。第三，在使cTn可用于常规诊断的早期就开发了用于高通量可靠且精确的检测产品（方法）。在这三个因素中，医疗需求可能是决定新型生物标志物命运的最重要因素。然而，即使在使用cTn已经有四分之一试剂的经验后，仍然存在未解决的问题。

有趣的是，其中一些是随着高灵敏度检测的可用性出现的，需要进一步研究。与往年一样，关于cTn等新型和既定生物标志物的开发和应用的新进展，将成为本期刊的主要关注点。