阿尔兹海默症临床检测项目

老年人大都以“体弱、多病、医生常相伴”的形象出现，然而年过花甲的刘禹锡也曾写出“莫道桑榆晚，为霞尚满天”的诗句。随着人口老龄化，如何让老年人能够过着更加体面和高质量的生活，作为医疗行业的从业人员，今天浅谈对常见的老年慢性疾病：阿尔兹海默症相关临床检测的一些思考。

阿尔兹海默症是一种老年性中枢神经退行性病变，占老年痴呆症的50~70%。患者认知功能、抽象思维、和计算能力随着年龄增长出现明显障碍。目前估计全球有4000万人罹患阿尔兹海默症，而中国则有600-800万患者。2007年，中国阿尔茨海默病协会（ADC）设立每年的9月17日为我国的“中华老年痴呆防治日”。阿尔兹海默症发病形式有散发性和家族性两种: APOEε4等位基因携带者是明确的散发性阿尔兹海默症高危人群；而淀粉样前体蛋白基因、早老素-1和早老素-2基因突变是引起家族性阿尔兹海默病的显性遗传基因。

阿尔兹海默症典型的组织病理学改变是淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结。多种学说试图解释这一改变，如β-淀粉样蛋白瀑布学说，tau蛋白学说，神经血管假说等。脑脊液中的淀粉样蛋白-42（Aβ42）水平降低、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高可以提供一定的辅助诊断作用，但是脑脊液检查是一种侵入式检测手段，时间长，具有副反应和风险性，不适合作为筛查项目。由于血脑屏障，脑疾病标志物进入血液循环的含量非常低，临床实验室的血、尿常规、和生化检查还没有特异性方法可以提供确诊指标。影像学检查如适用各种配体的PET成像技术可见脑内沉积的淀粉样蛋白-42（Aβ42）。CT检查可发现脑萎缩。脑电图检查出现波幅降低和α节律减慢。这些技术虽然可在一定程度上佐证实验室诊断，但是操作不便，成本高昂。临床上迫切需要一种基于血清学能够反映病理学状态的早期检测方法，无论对于药物临床试验、还是针对淀粉样蛋白-42（Aβ42）等开发药物的临床应用和决策，都具有极其重要的意义。

2019年，美国圣路易斯华盛顿大学医学院科学家推出血液淀粉样蛋白水平检测，与另外两个阿尔茨海默氏症主要的风险因素(年龄和遗传变异的APOE4)结合起来，可识别出早期阿尔茨海默症患者，准确率达到94%。研究表明，有害的淀粉样β蛋白团块在脑内形成后约20年，人就会开始失忆，因此可通过测量血液中淀粉样β蛋白的水平，并利用这些信息来确定蛋白质是否在大脑中积累，进而识别潜在患者。英国和澳大利亚等国科学家也发现，脑血管疾病如血栓、纤溶、炎症等参与凝血级联反应，可能最终导致痴呆症。综合使用血液中多个蛋白标志物，如Aβ A4前区蛋白（APP）、神经丝轻多肽 (NfL)、丝氨酸蛋白酶凝血酶原（SPP）、纤维蛋白原γ链、和神经生殖器官素-2（NGN2）组合，可以显著提升阿尔兹海默症诊断的准确性（AUC = 0.891, 特异性达到77%, 灵敏度达到78%）。

基于磁微粒的化学发光免疫分析法，兼具化学发光检测的高灵敏度和抗原抗体反应的特异性，可以适配全自动仪器，操作便捷，能够实现高通量和快速出结果。化学发光体系有多种，吖啶酯发光体系无需催化剂，化学反应简单，发光过程快速，在1-3秒内光子产生的量达到高峰，整个过程在5秒内完成；没有或只有极低的本底发光，能较好地测定极低水平的标志物（~pg/mL）；可直接标记抗原或抗体，不影响标记物的生物活性和理化特性，结合物稳定；试剂有效期长，灵敏度高。该项技术适用于各种抗原、抗体、激素、酶、脂肪酸、维生素和药物等的检测分析。

针对阿尔兹海默症的多种血液蛋白标志物，如淀粉样蛋白-42（Aβ42）、Aβ A4前区蛋白（APP）、神经丝轻多肽 (NfL)、丝氨酸蛋白酶凝血酶原（SPP）、纤维蛋白原γ链、和神经生殖器官素-2（NGN2）， 采用化学发光检测原理和技术平台，可以开发出一系列阿尔兹海默症检测试剂，在全自动化学发光仪器上同时检测，互相补充辅助临床诊断，可以有效保证检测的超高灵敏度、同时提升检测的特异性。

准确诊断和预测阿尔兹海默症的疾病进程，是药物治疗的前提条件。目前治疗药物的选择仍然有限，有乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等，用以提高脑内乙酰胆碱水平、加强突触传递。美金刚是一种N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可以调节谷氨酸活性；脑代谢赋活剂奥拉西坦也可以起到一定的缓解作用。相信随着诊断技术的不断进步，必将促进对阿尔兹海默症病理的深入研究，大大加快新药开发进度，在减缓、控制、甚至阻止老年痴呆的发生方面实现突破。