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4 月 27 日收治了一位老年男性患者，69 岁，主诉咳嗽、咳痰 10 余年，气促 2.5 年，加重 1 月余。入院诊断：① 双肺医院获得性肺炎；② 慢性阻塞性肺疾病；③ 慢性肺源性心脏病；④ II 型呼吸衰竭；⑤ 消化道出血。5 月 1 日大便检出白色念珠菌；尿液检出近平滑念珠菌。9 月 19 日从痰标本中分离耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）。第一次检出 CRKP，查血示：白细胞 18×10^9/L，中性粒细胞百分比 0.791，CRP 13.08 mg/L，PCT 0.62。之后多次从患者痰标本和静脉血中分离 CRKP。并且，CRKP 分离前有广谱抗生素使用史，如碳青霉烯类。CRKP 分离后根据药敏试验结果调整用药，改用替加环素联合阿米卡星。由于患者是慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 患者，免疫力低下，12 月 27 日患者最终死于脓毒性休克和 II 型呼吸衰竭。碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药菌的「最后一道防线」。随着碳青霉烯类抗生素的广泛应用，耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）已在全球范围内广泛流行。CRE 即肠杆科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的统称，是人肠道内的一群形态、生物学性状极为相似的革兰阴性杆菌。CRE 之所以被称为「超级细菌」，是因为它对于很多新的抗生素都有耐药性，感染者死亡率极高。有研究对 CRE 感染的脓毒症患者的感染病原体 (199 株) 进行了统计分析，结果发现肺炎克雷伯菌占比高达 56.28%，如下表所示：上述病例中检出的 CRKP，仅对妥布霉素、阿米卡星和替加环素敏感，对临床多种常见抗生素包括碳青霉烯类、喹诺酮类和多粘菌素 B 广泛耐药。CRE 其可通过产碳青霉烯酶、产头孢菌素酶或高产超广谱 β 内酰胺酶伴随膜孔蛋白缺失及抗菌药物作用靶点-青霉素结合蛋白的改变等耐药机制，对所有 β- 内酰胺类抗生素产生耐药性。CRE 已成为临床治疗的一大难题。研究表明，入住重症监护室 (Intensivecareunit,ICU）及 ICU 入住时间长、长期住院、高龄、基础疾病较多、非手术性入侵操作较多的患者是 CRE 的易感人群。上述病例中的患者，高龄、COPD、长期住院史、入住 ICU、广谱抗生素使用史、机械通气和免疫力低下等符合 CRE 易感人群。患者长期住院，伴有消化道感染和肠道菌群失调，推测 CRE 感染来源可能来源于肠道定植。有相关研究表明 CRE 定植是重要的危险因素，约高达 16.5% 的 CRE 定植的患者最终转化为 CRE 感染。通过肛拭子/大便培养对高危无症状患者（如入住 ICU 患者、接受侵入性诊疗患者和 CRE 流行地区患者等）早期筛查，尽早发现 CRE 感染的高危患者，从而指导临床抗感染治疗。1、CRE 感染的临床表现：如发热、咳嗽、咳痰等。2、感染指标：WBC、CRP 和 PCT 等炎症指标升高。4、CRE 药敏报告：CRE 通常表现为多重耐药（ MDR）甚至广泛耐药（XDR）。主要包括聚合酶链式反应（PCR）、改良 Hodge 试验（MHT）、Carba NP 试验（CNPt）、改良碳青霉烯酶灭活试验（mCIM）/乙二胺四乙酸碳青霉烯灭活试验（eCIM）、金属-β-内酰胺酶试验：克拉维酸协同试验和 EDTA 增强试验。 ①碳青霉烯类（Carbapenems），体外敏感或中介； ②多粘菌素（Polymyxins），限制多黏菌素广泛应用的主要原因是神经毒性、肾毒性等副作用； ③替加环素，尽 管 有
着广泛的抗菌谱，但临床仍出现部分替加环素耐药 CRE菌
株，最常见的是携带耐药基因 tet（X3）和 tet（X4）； ④磷霉素（Fosfsmycin）； ⑤头孢他啶/阿维巴坦（Ceftazidime/Avibactam），头孢他啶 - 阿维巴坦（2:1），被 FDA 批准用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔内感染的新型 β 内酰胺 /β 内酰胺酶抑制剂复合制剂。 ⑥氨基糖苷类，目前临床上主要用氨基糖苷类与其他抗菌药联合使用治疗 CRE 感染。 由于 CRE 治疗药物十分有限，阿米卡星、替加环素以及近期批准使用的头孢他啶 / 阿维巴坦尚能发挥一定的抗菌活性。同时，多粘菌素也重登历史的舞台，成为 CRE 感染的「最后一道防线」。在严重 CRE 感染中，多粘菌素往往联合替加环素、美罗培南、阿米卡星或磷霉素发挥协同抗菌作用。此外，一些新型治疗方法也在积极研发，如噬菌体疗法、免疫疗法和抗菌肽治疗等。总之，临床面对可疑 CRE 感染时，应尽早行药敏试验，明确耐药机制，根据药敏结果选择敏感性药物，并结合菌株产碳青霉烯酶情况，选择合适的药物和给药方案。相比于治疗，预防措施更为重要，避免 CRE 定植和感染的危险因素、限制抗菌药物滥用、及时清除感染源，对控制 CRE 感染的蔓延很关键。参考资料： [1] 史静，et al. 碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染脓毒症患者的危险因素和耐药性。中华医院感染学杂志.23 (2022):3547-3551.[2] Kelly A M, Mathema B, Larson E L. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the community: a scoping review[J]. Int J Antimicrob Agents, 2017, 50(2): 127-134.[3] Bharadwa jR,Robinson ML,Balasubramanian U,etal.Drugresistant Enterobacteriaceae colonization is associated with healthcare utilization and antimicrobial use among inpatients in Pune,India[J].BMCInfectDis,2018,18(1):504[4] Logan Latania K,Weinstein Robert A,The Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: The Impact and Evolution of a Global Menace[J].J. Infect. Dis., 2017, 215: S28-S36.[5] Wang Q, Wang X, Wang J, et al. Phenotypic and genotypic characterization of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: data from a longitudinal large-scale CRE study in China (2012-2016)[J]. Clin Infect Dis, 2018, 67: S196-s205.[6] 陈亚男，刘菁，李爱民，王言理，金丹婷，庞婕.304 例耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌医院感染流行病学特征与干预措施及效果 [J]. 中华医院感染学杂志，2022,32 (10):1450-1453.
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