遗传性癫痫的精准医学：破晓？（下）

2.8.   KCNT1

基因KCNT1编码钠离子依赖性钾通道（T亚家族，膜1，也叫做Slo2.2或Slack），负责跨膜动作电位的缓慢超级化。它在额叶皮层表达，由细胞内氯和钠的浓度增加而激活。KCNT1突变的临床谱包括严重形式的常染色体显性夜间额叶癫痫（ADNFLE）和EIMFS。在一些病例中，脑白质病作为一个相关的结构改变被报导。常染色体显性夜间额叶癫痫表现为儿童或成人时期开始的连续的夜间发作性运动性癫痫。由KCNT1突变导致的ADNFLE家系中，受累的个体通常显示显示出精神障碍和智力障碍的共病状态。与ADNFLE不同的是，EIMFS的癫痫通常在6个月前起病。EIMFS表现为任意一个大脑半球一个区域起源的局灶性癫痫，随后随机迁移到起始癫痫发作起源区以外的其他皮层区域。观察发现同一个家系内的同一突变这两种表型ADNFLE和EIMFS都可以出现，这说明至今为止其他的未知的调控因素影响了临床表现。

鉴于ADFLNE中的突变表现为常染色体显性遗传且伴有较高的外显率，严重的癫痫性脑病中的突变通常为新发突变。KCNT1的突变改变了负责调控K⁺传导和Na⁺结合的结构域，以及这些区域以外的跨膜节段。KCNT1的突变通常有功能获得的效应。

因此，钾离子通道阻滞剂在这些病例中被提出作为一种潜在的治疗方法。两种钾离子通道阻滞剂奎尼丁和苄普地尔对KCNT1的特异性的效应，在其对癫痫综合征的作用被发现之前，就已经对其进行了功能药理学研究。奎尼丁是一种抗虐药和抗心律失常药物，对于KCNT1具有特异性的抑制效应。最近一项对于非洲爪蟾卵母细胞的研究显示其能使KCNT1突变造成的功能获得性效应明显下降。一些发表的文献显示在一些EIMFS病例中，癫痫的频率明显下降，但是也有治疗失败的报导。对于这种不同的效应存在多种解释，包括使用的年龄和突变通道的电生理学特征。Mikati et al.推荐在使用奎尼丁治疗之前对特定突变的效应进行功能评估。苄普地尔，是一种抗心绞痛药物和钙离子通道阻滞剂，对于KCNT1具有额外的特异的效应，体外功能研究显示EIFMS相关的两个突变具有浓度依赖性的通道电流的下降。电流研究显示奎尼丁（潜在的精准药物治疗）和苄普地尔（假设的精准药物治疗）对于存在KCNT1突变的患者来说，是一种有前景的精准治疗方法，但是尚需包含更大人群患者队列的进一步研究来证实其有效性。

表1  目前可获得的或已经研究的

遗传性癫痫的精准治疗方法概览

    目前在精准医学治疗中的状态按照以下标准来评价：“确定的”：在临床中常规使用；“潜在的”在一些案例中被报导；“假设的”：只是基于理论上的推测、动物模型的数据或人类中只有单个案例报导。