遗传性癫痫的精准医学：破晓？（中）

2.3.   KCNQ2

KCNQ2基因编码电压门控性钾离子通道的一个亚单位。这个基因的突变首次在良性家族性新生儿惊厥的家系中被确定。这一癫痫综合征表现为常染色体显性遗传，受累的家系成员通常表现为生后第一周便出现癫痫样惊厥，在一岁内自发缓解。发育通常是正常的，只有一小部分在年龄较大时出现癫痫。最近，KCNQ2突变也在一种更严重的癫痫性脑病中被发现。这些患者也是在生后一周内出现惊厥，但是没有缓解，通常与严重的发育迟缓有关。KCNQ2癫痫性脑病病例中的突变通常为新发突变。

功能研究显示导致良性家族性新生儿惊厥的KCNQ2突变形成了单倍剂量不足，而KCNQ2癫痫性脑病中的突变通常导致更明显的通道电流的减少，起作用的是显性负效应。令人惊奇的是，KCNQ2癫痫性脑病中的一些突变显示出了通道电流的增加。

对于功能缺失性突变的精准医学方法目的在于增加钾离子通道的电流。抗癫痫药物瑞替加滨时一种KCNQ2-和KCNQ3-编码的钾离子通道的开放剂，因此被推荐作为一种靶向的治疗方法。瑞替加滨在细胞模型中显示出能部分逆转KCNQ2突变带来的效应。在有KCNQ2突变的基因敲入的小鼠中，它能使红藻氨酸盐诱导的惊厥减弱。一项最近的研究报导在6个月之前进行治疗，使得4个病人中的3个癫痫的频率和发育得到改善，然而在更大的年龄进行治疗成功率下降（7个病人中的2个）。作者假设瑞替加滨对于突变位于或接近离子传导孔区的患者特别有效，因为这三个病人的突变都位于这个区域，在早期进行治疗显示出了症状的改善，以及以前报导的其他的治疗成功的患者突变也位于这一区域（潜在的精准医学治疗）。然而，在长期使用瑞替加滨进行治疗后，有严重的副作用的报导，这些副作用包括皮肤和视网膜的色素沉着，视网膜的色素沉着能导致潜在的视力的丧失。制造商在2017年停止了瑞替加滨的生产。

有趣的是，对KCNQ2癫痫性脑病的患者的临床观察显示钠通道阻滞剂例如卡马西平或苯妥英特别有效。这一发现在一项对15例KCNQ2癫痫性脑病的回顾性研究被证实。8个使用卡马西平的患者达到了癫痫无发作，另外3例使用苯妥英达到了癫痫无发作。此外，作者报导了一些暗示性的证据，显示预后较好的患者癫痫控制得更早。Pisano et al.推荐钠通道阻滞剂作为KCNQ2脑病的一线治疗（确定的精准医学治疗）。有人认为电压门控性钠离子通道和KCNQ2钾离子通道能够形成一个通道复合体，其兴奋性能被钠通道阻滞剂所修正。

2.4.   雷帕霉素通路的靶向机制（TSC1, TSC2）

肿瘤抑制因子基因TSC1和TSC2的杂合突变导致结节性硬化，为常染色体显性遗传，以包含皮肤、心脏、肾脏、肺和脑在内的多个器官出现肿瘤为特征。大脑的异常包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤和神经胶质错构瘤（结节）。后者能导致药物难治性癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍。癫痫的严重程度存在差异，可从伴婴儿痉挛症的早期起病的癫痫性脑病到晚期起病的局灶性或多灶性癫痫。

TSC1和TSC2为mTOR通路的负调节子。mTOR通路调控细胞的生长和细胞增殖。TSC1和TSC2的突变导致mTOR过度活化，进而导致不同部位的肿瘤的出现。与TSC1突变的患者相比，TSC2突变的患者出现癫痫的可能性更大，特别是在癫痫性痉挛的患者中，以及其癫痫的平均起病年龄更早。

mTOR抑制剂依维莫司是一种已经确定的治疗结节性硬化的精准治疗方法。除了对全身的肿瘤的大小具有作用外，它能通过抑制mTOR的过度活动有效地减少结节性硬化患者室管膜下巨细胞星形细胞瘤的体积和减少癫痫的发作频率。最近开展的EXIST-3试验的证据显示与安慰剂相比，依维莫司能够导致结节性硬化和药物难治性癫痫患者癫痫的显著减少。

2.5.   GATOR1复合物（DEPDC5, NPRL2, NPRL3）

DEPDC5的突变导致家族性局灶性癫痫伴可变灶。这是一种常染色体显性遗传的癫痫综合征。受累的家系成员有局灶性癫痫，但是不同的家系成员之间其致痫区不同。额叶癫痫，通常夜间发作，最为常见，但是颞叶癫痫和其他部位的癫痫也可能出现。DEPDC5突变也出现在常染色体显性遗传的夜发性额叶癫痫的家系中或散发病例中，罕见于家族性中央颞叶癫痫或其他表型。这些家系也会出现家族性局灶性癫痫伴可变灶，但是在小型的家系中有时候所有受累的家系成员也可以有相同的表型。

DEPDC5是GATOR1复合物的一部分，GATOR1复合物调控mTOR通路的活性。DEPDC5的突变导致mTOR抑制的减少。与mTOR通路过度活动相对应，不同部位的皮质发育不良最近在一些DEPDC5突变的患者和家系的高分辨率MRI中被发现。因为皮质发育不良为高度致痫的病变，局灶性癫痫伴可变的致痫区的出现能够被很好的解释。然而，一些DEPDC5突变的患者在MRI上并没有发现明显的致痫病变。因此仍不清楚是否这些患者的皮质发育不良无法被MRI检测到或者是存在与DEPDC5突变相关的其他导致癫痫形成的机制。

最近，其他的GATOR1复合物基因NPRL2和NPRL3的突变在局灶性癫痫伴或不伴局灶性皮质发育不良中被发现，支持mTOR过度活动在局灶性癫痫中是一重要的病理生理机制。

综上所述，用mTOR抑制剂依维莫司治疗结节性硬化患者、其他的mTOR病是一种已经确定的精准治疗方法。对于是否mTOR抑制剂对GATOR1复合物亚单位基因突变的患者具有抗癫痫的效应还没有进行研究（假设的精准医学治疗）。然而，不同的mTOR病、结节性硬化和家族性局灶性癫痫伴可变灶之间病理生理的相似性还需要进一步的临床研究。

2.6.   SCN2A

SCN2A编码神经元钠离子通道的α2亚单位，它主要是在早期发育过程中在海马和大脑皮质的主要神经元中表达。SCN2A突变的患者可出现各种不同类型的癫痫综合征，从良性的癫痫综合征例如良性家族性新生儿-婴儿惊厥到严重的综合征例如婴儿期癫痫伴迁移性局灶性癫痫（EIMFS）或其他的癫痫性脑病。晚发性共济失调和自闭症谱系障碍做为额外的特征被报导过。Trump et al.使用基因包联合外显子测序的方法筛查了400个早发性癫痫和严重发育迟缓的一系列患者。在这一队列中，SCN2A的突变最普遍在这个队列中的3%被发现。

已经知道SCN2A存在错义和截短突变。然而遗传性的突变主要是在轻型的癫痫综合征中被报导，新发突变明显地多见于严重的癫痫综合征。依据存在不同的癫痫综合征，假定SCN2A的突变存在不同的效应。轻型的癫痫综合征的突变例如良性家族性新生儿-婴儿惊厥的突变，大多数导致神经元活动度的下降。在伴有癫痫性脑病的严重病例中，然而，一般发现的是神经元的高活动性。

临床观察提示对于由于SCN2A突变导致的癫痫性脑病患者来说，钠通道阻滞剂可能是一种有效的精准治疗方法。在一项伴有SCN2A突变的12个患者的回顾性分析表格的综述中，8例接受苯妥英治疗的患者中其中5例癫痫发作明显减少。在4例中，需要超治疗的血清水平来控制癫痫发作。12例病人中的6例，卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯导致癫痫的预后得到改善。在另一项研究中，3例患者使用包括拉莫三嗪或苯妥英在内的联合治疗达到了癫痫无发作。从病理生理上来考虑提示钠通道阻滞剂应该只用于功能获得性突变的患者（潜在的精准治疗方法）。

最近提出了另一种治疗的选择。在一个由于SCN2A新发剪接位点突变（导致蛋白截短）导致的早发性婴儿癫痫性脑病和运动障碍的儿童中，神经递质分析显示脑脊液中高香草酸和5-羟基吲哚乙酸水平下降。Horvath和同事假定SCN2A相关的功能缺失效应使的钙离子介导的神经递质释放减少，进而导致多巴胺受体活动的频率下降。基于检测到的神经递质的缺陷，使用多巴胺能药物进行连续的治疗显示出了能使癫痫轻度改善。由于目前为止只报导过一例具有轻度的治疗效应，需要进一步的研究来评估这一潜在的治疗方法（假设的精准治疗方法）。