遗传性癫痫的精准医学：破晓？（上）

摘要

介绍：目前抗癫痫药物的治疗目标主要在于减少癫痫的发作，而不是影响疾病的潜在过程。因此，抗癫痫药物具有的是抗惊厥作用而不是抗癫痫特征。

覆盖领域：近几年对癫痫的遗传性原因的认识的增加使人们对潜在的致痫过程的理解增加，因此使得一些定向的治疗方法成为可能。理想的抗癫痫治疗包括能够影响功能改变的药物，这一功能改变是由特异的致病性变异引起的。在这篇综述中我们将描述目前的遗传性癫痫的精准治疗方法，这些癫痫与确定的遗传学病因有关。这篇综述的引文来自于搜索PubMed和作者自己的文件。

专家评论：最近建立的或经过研究的精准医学治疗包括GLUT1缺陷患者的生酮饮食，KCNQ2、SCN2A和SCN8A突变患者的钠通道阻滞剂治疗以及mTOR抑制剂治疗mTOR病。这些主要代表已经存在的治疗方法被重新用来治疗癫痫。作用于遗传性癫痫的靶标的新的治疗药物的发展将极大地推动癫痫的治疗。

1.    介绍

1.1.  癫痫的精准医学

到目前为止大多数癫痫的治疗相对来说都是不精确的，主要目的在于减少可能的癫痫的发作，而不是影响潜在的疾病过程。大多数最近被批准的抗癫痫药物事实上是抗惊厥药物而不是抗癫痫药物，因为他们对疾病的潜在过程几乎没有影响以及没有靶向作用于疾病的潜在病因。一般来说，抗癫痫药物被认为是修正了皮层发展成癫痫性痉挛的倾向性。有广泛的证据表明一些类型的癫痫对一部分的选择性抗癫痫药物具有良好的反应，提示了目前的治疗策略至少显示出了部分的个性化的方面。例如，丙戊酸是遗传性（以前的特发性）全身性癫痫的最有效的治疗药物，在局灶性癫痫中也有效。另一方面，卡马西平主要用于局灶性癫痫，可能导致遗传性全身性癫痫的恶化。然而，即使合理地选择了第一种抗癫痫药物，也只有大约一半的病例能达到完全没有癫痫发作。对可以使抗癫痫药物的选择得到改善和发展出新的治疗策略的影响因素的确定能够极大地促进治疗的成功。

除了以上讨论的传统的抗癫痫治疗，出现了许多增对疾病潜在过程的药理学靶标的治疗方法的例子。最有教育意义的例子是最近几年确定的针对自身免疫性脑炎的各种治疗方法。早期紧急和长期应用免疫调节剂进行治疗能够延缓和阻止潜在的炎症过程，导致认知下降的减少和改善癫痫的后果。

几个国际的联盟（例如EpimiRNAwww.epimirna.eu, DESIRE epilepsydesireproject.eu, EuroEPINOMICS www.esf.org/euroepinomics）最近致力于确定和修正常见的癫痫的潜在的病理机制，但是到目前为止真正的抗癫痫治疗还没有出现。

1.2.  癫痫的遗传学病因

确定患者能通过新的疗法获益，实现个性化治疗策略的方法是揭示其潜在的遗传学改变。在这样的病例中，理想的治疗方法包括能够逆转或避免由特异性基因突变导致的功能改变的药物。这一方法的前提条件是：（1）确定的基因是已经存在的或已经证实的这一疾病的遗传学病因；（2）致病性变异导致的功能改变已知；（3）治疗上的干预被证实能够修正突变导致的效应。

遗传因素的重要性已经在一大群常见的癫痫的临床遗传学研究中被建立，例如双胞胎研究和家系聚类研究。这些遗传力的研究显示遗传因素在全身性癫痫中具有极其重要的作用，在局灶性癫痫中也有一定的相关性，但相对较弱。然而，虽然遗传学病因已经有了比较明确的证据，但是这些常见癫痫的基因的确定也是一个挑战。可能的原因包括多个基因导致一个轻微效应的遗传模式的复杂性，或者和环境因素之间的相互作用很难把握。大规模的研究到目前为止只确定了一小部分的遗传易感基因，在这些常见的癫痫中使用基因型的数据来预测表型的数据目前还不可行。

另一方面，许多过程是在单基因癫痫中出现的，单个基因的突变即足以导致癫痫。大的家系中确定的多个基因也可能在更小的家系中和一些散发癫痫案例中发挥作用。此外，几个国际联盟在最近几年成功地确定了癫痫性脑病中的新发突变。癫痫性脑病代表一组癫痫，其表现为早期发病的严重癫痫，伴有发育延迟和/或倒退。已经形成的概念是癫痫活动能导致这些案例的发育延迟。这些患者一般为难治性癫痫，因此需要更有效的个性化的治疗策略。

在诊断过程中对单基因癫痫病人进行遗传学检测能够确定诊断，而且能够避免进一步的潜在的侵袭性诊断方法。遗传学结果也能用于治疗的指导，通过改善已有的抗癫痫药物的选择或者选择其他的能够特异性逆转由基因突变导致的改变的治疗方法。

在这篇综述中，我们将描述最近使用的或经过检验的遗传性癫痫的精准治疗方法，这些都是基于个体的遗传学发现。我们将讨论应用的合理性以及来评价这些个性化干预措施有效性的潜在研究。此外，我们将评价是否这一治疗方法是”确定的”（在临床上常规使用）或被认为是“潜在的”（在一些案例中被报导）或“假设的”（只是基于理论上的推测、动物模型的数据或人类中只有单个案例报导）精准治疗方法。我们不讨论遗传变异预测药物治疗的副作用，例如HLA-B*1502基因型能导致东亚人群的Stevens–Johnson综合征。

2.    不同的基因突变的精准医学

2.1.   SCN1A

SCN1A，编码电压门控性钠离子通道（NaV1.1）的α1亚单位，其突变出现于大于80%的Dravet综合征的患者。这是一种严重的癫痫综合征，在6个月左右开始出现热相关性的偏侧阵挛性或全身性强直-阵挛性癫痫（GTCS），随后表现出不同形式的无热惊厥（肌阵挛，局灶，GTCS）和从出生后第二年开始的发育迟缓。SCN1A的突变也在一些遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）的家系中被发现。在这些家系中的表型可变，可以从轻度的热性惊厥到不同的全身性癫痫综合征到严重的Dravet综合征。GEFS+的突变通常以常染色体显性遗传方式进行遗传，然而在大多数的Dravet综合征的患者中，SCN1A为新发突变。SCN1A突变导致蛋白功能缺失，继而导致抑制性中间神经元活性下降，因此皮层兴奋性增加。虽然家系内的表型严重程度存在显著差异，还是存在一定程度的基因型-表型的相关性。电压传感器或孔区的截短突变和错义突变更可能导致严重的表型，例如Dravet综合征。

已经发现一些Dravet综合征的患者使用钠通道阻滞剂卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英反而能增加癫痫的发作频率，这些药物通常为有效的抗惊厥药物。虽然这一现象不会出现在所有的Dravet综合征的患者身上，对于SCN1A阳性的Dravet综合征的患者需谨慎使用钠通道阻滞剂。因为NaV1.1相对于兴奋性的锥体神经元来说，在抑制性的双极神经元中高表达，因此能够推测钠通道阻滞剂在已经受抑的抑制性中间神经元的效应超过了兴奋性神经元的效应，因此能进一步导致抑制的减少和癫痫频率的增加。

因为已经有临床研究显示当加到丙戊酸和氯巴占中，锑化醇对Dravet综合征的患者特别有效，它已经在临床中常规使用（确定的精准药物治疗）。虽然它对Dravet综合征有效的原因还没有被清晰地阐明，可以假设锑化醇的γ-氨基丁酸能效应代偿了抑制性中间神经元的活性下降。然而，锑化醇的其他效应也可能发挥了作用。

最近的数据显示芬氟拉明对Dravet综合征患者可能有显著的效果。芬氟拉明是一种食欲抑制剂，但是由于其严重的包含瓣膜性心脏病和肺动脉高压在内的副反应被从市场中撤回了。然而，一项比利时的皇家法令批准了其用于癫痫治疗的研究。芬氟拉明具有5-羟色胺能效应但是其确切的抗惊厥的机制还没有被阐明。一项回顾性的评价显示10个Dravet综合征患者中的7个（9个确定有SCN1A突变患者中的6个）在使用超过1年的芬氟拉明后达到了癫痫无发作。对于严重的癫痫性脑病例如Dravet综合征这一比例是相当高的。这一发现能被针对来自原始出版物中的患者的一项前瞻性的5年的随访研究来证实。然而，在芬氟拉明被推荐作为Dravet综合征的治疗选择之前（潜在的精准药物治疗），还需要随机安慰剂对照的试验，这一试验最近正在准备中。

芬氟拉明到目前为止还只是在Dravet综合征中进行初步研究。因此，它对于其他癫痫综合征的效应仍然不清楚。然而，严重的副作用的风险限制了其在轻微的癫痫综合征患者中的使用。

2.2.   SLC2A1(GLUT1)

SLC2A1基因编码GLUT1，这是一种葡萄糖转运体，能够使葡萄糖通过血脑屏障。SLC2A1的突变导致GLUT1缺陷，使得大脑可利用的葡萄糖下降。经典型GLUT1缺陷表现为早期起病的严重的发育迟缓伴小头畸形和药物难治性癫痫。轻型GLUT1缺陷表现为发作性的运动诱发性运动障碍、早期起病的失神癫痫、肌阵挛-失张力性癫痫和其他形式的遗传性全身性癫痫。已经有常染色体显性遗传的轻型家系被报导，但是也出现过散发病例。

生酮饮食是经典型GLUT1缺陷的标准治疗方法，在临床中常规使用（确定的精准医学治疗）。它包括高脂、低碳水化合物饮食，能够导致酮体的生成。这些酮体能够不依赖于GLUT1通过血脑屏障，能够作为能量来源被大脑利用。生酮饮食，因此，绕过了缺陷的葡萄糖转运过程，为大脑提供了一种可供选择的能量供应。GLUT1缺陷导致的轻型癫痫能够对标准的抗癫痫药物有反应。然而，如果使用抗癫痫药物不能达到癫痫无发作，生酮饮食仍然可作为治疗的选择。生酮饮食口味不佳，导致了年龄较大的儿童和成人依从性的问题。修正的Atkins饮食，对饮食的限定没有那么严格，可能成为这些病例的可选方案。