《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》及名家点评！ ...

 传大多数感染性疾病只要诊断准确，治疗恰当，都可望在相对较短时间内彻底治愈。感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，感染性疾病可能无典型感染症状，非感染疾病可能存在感染症状，如没有实验室相关检测指标的帮助就可能发生误诊，感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染疗程也有较大帮助。

同时《共识》指出,没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其他实验室检查结果，才能做出正确的判断。

1．外周血白细胞总数及分类：

  外周血白细胞是临床初步鉴别感染与否的最基本、最常用的指标，主要观察白细胞计数及分类比例，但因影响因素极多，特异性不高，故需结合临床表现及其他实验室指标综合判断。

  白细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等)感染。少数病毒感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。此外，血液与实体肿瘤、血管炎、成人Still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。其生理性增高见于新生儿、月经期、妊娠、分娩及情绪变化等。

  白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常提示急性病毒感染，如传染性单核细胞增多症，若长期持续升高，需注意与血液系统疾病，如白血病等进行鉴别。

  白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例升高常提示寄生虫感染，也可见于结核、变态反应、肿瘤及药物等原因。

  病毒、非典型病原体(如支原体、衣原体、立克次体等)及某些原虫(如疟原虫、黑热病原虫)感染可致白细胞减少，在细菌感染中白细胞减少常见于沙门菌感染、结核和布鲁菌病；白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降常提示沙门菌感染。应当注意的是，除上述情况外，某些细菌引起的严重感染(如脓毒症)时，白细胞总数也可显著减少，常提示病情危重。

  白细胞检查虽特异性不强，却是感染性疾病重要且不可缺少的实验室检查项目，在大多数细菌感染中，白细胞的改变能在一定程度上反映疗效与预后。应当强调，自从血常规自动化检测推广以来，实验室基本已不再报告中性粒细胞杆状核与分叶核的比例。本共识认为，在除外血液病的前提下，本项检查结果对鉴别诊断与病情观察均有帮助，应提倡在显微镜下检测并报告中性粒细胞的'核左移'与否。

  2．红细胞沉降率(ESR)

  ESR为炎症反应的非特异性指标，对鉴别感染、评价感染严重程度和预后的临床意义均不大，且会受感染之外的多种因素影响，如风湿热、恶性肿瘤、妊娠及贫血等。ESR升高对诊断风湿性疾病的价值远高于感染性疾病[1]，且常用于观察疾病的活动性。感染性疾病中ESR检测只对结核或植入物继发感染的诊断有一定参考价值。

 3．中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分

  NAP是一种细胞内水解酶，主要存在于成熟中性粒细胞中，是粒细胞功能的标志酶之一，测定其活力的高低对于某些疾病的鉴别诊断和疗效观察有参考价值。

经过HE染色等处理，用显微油镜观察100个成熟中性粒细胞，根据每个细胞质内颗粒多少分成5级，分别为0～4分。健康人NAP活性较弱，阳性率约为10%～40%左右，积分值40～80分。当发生感染或其他炎症反应时，可促进粒细胞释放入血，并增强成熟中性粒细胞的趋化及吞噬杀菌功能，使中性粒细胞NAP积分增高[2]。

  临床上常用NAP积分来鉴别白细胞异常增高的疾病，如慢性粒细胞白血病和类白血病反应(前者减低，后者升高)。NAP积分也可以作为鉴别细菌性感染和病毒及支原体等非典型病原体感染的指标之一，在细菌感染时NAP积分增高明显，而病毒及支原体等非典型病原体感染时变化不明显或稍增高[3,4]。某些自身免疫性疾病也常表现为发热，全身炎症反应增强，往往会被误认为感染。而NAP积分在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及强直性脊柱炎等疾病中与正常对照无明显差异[5]。

  临床上也可出现非感染性疾病时NAP积分增高的现象，如外科手术后、使用集落刺激因子(CSF)后及某些肿瘤(如肝癌、胃癌)等。生理情况下如妊娠时也可出现NAP积分增高。血液系统疾病中的真性红细胞增多症、再生障碍性贫血及急性淋巴细胞白血病等也可导致NAP积分增高。NAP积分降低主要见于慢性粒细胞白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿及恶性组织细胞病等。

  NAP积分的影响因素相对较少，在诊断细菌性感染时是一项比较稳定的指标，有助于与血液病或风湿病等鉴别，但因其操作相对繁琐，不能为临床提供快速简便的实验室结果，目前在临床应用已不广泛，但仍不失为一个有意义的生物标志物。

  4．C反应蛋白(CRP)

  CRP是急性时相反应蛋白之一，是一个敏感的炎症指标，常于疾病初发的6～8 h开始升高，24～48 h达到高峰，升高幅度与感染或炎症严重程度呈正相关。CRP检测快速、便捷，不受年龄、性别、贫血与否等因素的影响，且较白细胞计数变化更具特异性。近年来，临床实验室采用了超敏感检测技术，能准确检测低浓度的CRP，提高了试验本身的敏感度和准确度，称为超敏CRP。

   细菌感染时，血清CRP可呈中等至较高程度升高，80%的患者CRP超过100 mg/L，88%～94%的患者超过50mg/L[6,7]。病毒感染时，CRP的水平多正常或轻度升高[8]。定量测定脑脊液及其他浆膜腔积液中的CRP水平亦可对脑膜炎和浆膜腔炎症的鉴别诊断有一定帮助。但CRP的特异性并不高，在许多非感染性疾病如外伤、手术、心肌梗死、恶性肿瘤，特别是自身免疫性疾病时也可显著升高[9]。

   CRP水平与感染范围和感染严重程度有一定关系，当CRP水平为10～99 mg/L时多提示局灶性或浅表性感染，≥100 mg/L时多提示脓毒症或侵袭性感染。但其对重症感染及血流感染的预测价值不如降钙素原(PCT)。

   血清CRP水平动态变化的过程在一定程度上可以用来预测感染性疾病的预后和复发，并可用来评估抗菌治疗的反应。英国胸科协会制定的指南中推荐，监测CRP水平是评价社区获得性肺炎(CAP)治疗成败的有用指标[10]。CRP ≤100 mg/L具有与CURB-65(C：意识障碍，U：尿素氮，R：呼吸频率，B：血压，65：年龄)和肺炎严重指数(pneumonia severity index，PSI)评分类似的阴性预测效果，提示无需有创呼吸支持和(或)应用血管活性药物。因此，CRP水平低的CAP患者在门诊治疗是比较安全的。抗感染治疗过程中，动态监测CRP水平的变化可辅助判断疗效，CRP下降至正常可作为停药的指标之一。但CRP并不是病死率的有效预测指标[11,12]。

 1．降钙素原(PCT)

PCT是无激素活性的降钙素的前体物质，是由116个氨基酸组成的糖蛋白，结构上包括降钙蛋白、降钙素和N端残基片段。生理情况下，PCT主要由甲状腺C细胞合成分泌。法国学者Assicot等[15]在1993年首先提出，PCT可以作为细菌感染的标志物。在细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞，在内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及IL-6等作用下合成分泌大量的PCT，导致血清PCT水平显著升高。

常用的检测方法、动态变化及干扰药物：目前PCT可通过定量、半定量和定性的方法检测。定量检测的方法主要有电化学发光法(ECLIA)和酶联免疫荧光法。电化学发光法和酶联免疫荧光法的检测特异度、敏感度和精密度均较高。定性检测的方法主要为免疫层析法，常用于床旁检测(POCT)，其特点是机器小型便捷，样本周转时间短，但该方法的精密度相对较低。目前，国内外最常用的检测方法有瑞士罗氏公司的电化学发光法，法国梅里埃公司的酶联免疫荧光法，美国赛默飞公司的胶体金比色法和化学发光法。

    PCT在细菌感染引起的全身性炎症反应早期(2～3 h)即可升高，感染后12～24 h达到高峰，PCT浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常，因此对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面都具有较高的临床价值。在慢性非特异性炎症、自身免疫性疾病、肿瘤发热、移植物抗宿主排斥反应等疾病中，PCT浓度不增加或仅轻度增加，因此也可用于发热等疑似感染的鉴别诊断。一些药物如万古霉素、亚胺培南、头孢噻肟、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常规治疗剂量时才有可能引起PCT的增高。常见可以影响CRP、末梢血白细胞等炎症指标的药物如肾上腺皮质激素和非甾体类药物，并不会引起PCT浓度的变化

   我国2012年制定的'降钙素原急诊临床应用专家共识'中提到，当PCT浓度在0.05～0.50 μg/L时，患者无或仅有轻度全身炎症反应，可能为局部炎症或局部感染；当PCT浓度在0.5～2.0 μg/L时，提示中度全身炎症反应，可能存在感染，也可能为严重创伤、大型手术、心源性休克等所致。

  2、白介素6（IL-6）

   IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子，可促进肝脏产生急性阶段反应物如CRP，同时也可刺激和改变骨髓细胞，产生更多的多形核白细胞。在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT，而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。细菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2 h达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致，但IL-6用来鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP。某些非感染状态下也可以出现IL-6升高，如手术、创伤、无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。IL-6也可用来评价感染严重程度和判断预后，当IL-6>1 000 μg/L时提示预后不良。动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应。

   IL-6的检测方法主要有生物学检测方法和免疫学检测方法。前者因操作复杂、周期长且需细胞培养等，目前已较少用。后者是临床常用的检测方法，已有商品化试剂盒供应，如IL-6电化学发光免疫分析试剂盒等。由于内毒素和一些细胞因子可能诱导IL-6产生，标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏。健康人血清中IL-6含量极低，各地报道的正常参考值因所采用的方法和实验条件不同而差异较大，因此各实验室自己正常参考值的确定十分重要。IL-6检测的相对优势在于急性感染的早期发现。

3．肺炎链球菌尿抗原

   军团菌属种类繁多，目前已确认的有52种，70多个血清型，常见的有嗜肺军团菌(Legionellli pneumophila，LP)、米克戴德军团菌、杜莫夫军团菌、佐丹军团菌、博兹曼军团菌及长滩军团菌等，其中与人类疾病关系最为密切的是LP，目前已发现有16个血清型，我国军团菌肺炎以LP1和LP6为主。军团菌感染患者的尿液中可排出一种具有热稳定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的浓度是血清中的30～100倍。尿抗原可在发病1 d内即被检测到，大约可在体内持续存在至有效抗菌治疗的数日或数周后[50]。因此，可通过测定尿抗原来实现军团菌感染的快速、早期诊断。

   肺炎链球菌属难培养的'苛养菌'之一。传统的细菌培养方法阳性率低、周期长，再加上使用抗生素后阳性率更低等因素限制了其诊断价值。