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1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）又称自身免疫相关糖尿病（或胰岛素依赖型糖尿病），是一种由于胰腺β细胞缺失导致胰岛素水平持续下降（或完全丧失），并最终表现为以高血糖症为典型临床表现的慢性代谢性疾病。 T1DM是儿童和青少年人群中比较常见的内分泌和代谢相关的疾病之一，已有数据显示全球发病率接近0.7/10万人/年。由于该病的发病机理与机体对于β细胞相关自身抗原的免疫应答有关，因此大部分患者体内可检测到与β细胞相关的自身抗体。其中最早被确认与T1DM高度相关的自身抗原为1982年Baekkeskov等人通过免疫沉降技术发现的L-谷氨酸脱羧酶（L-glutamic acid decarboxylase, GAD）[1]。GAD在机体内主要生理学作用在于催化生成γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid, GABA）,而GABA是机体非常重要的神经递质。因此，GAD不仅存在于胰腺β细胞中，同时存在于部分神经元中[2]。 目前研究表明，GAD包括两个不同分子量的亚型，分别为65kD和67kD。尽管上述两个抗原分子的氨基酸序列同源性高达65%以上，但由于GAD65在C末端的分子结构具有更大的灵活性，其免疫原性更优于GAD67，因此也成为抗GAD抗体商业化检测试剂最常用的抗原[3]。 抗GAD抗体往往早于临床疾病症状数月或数年前出现，尽管该抗体并不具备致病性，但却是胰岛细胞自身免疫发生和发展的重要生物学标志物。因此对于T1DM早期诊断、鉴别诊断以及疾病预警等方面发挥重要的临床价值， T1DM患者在整个发病周期可分为症状前期（Presymptomatic T1DM）和症状期（Symptomatic T1DM）两个不同的阶段（如下图所示）。症状前期阶段的主要表现为患者体内可检测到一种或多种自身抗体但未必存在糖代谢紊乱等临床表现。症状期阶段不仅可检测到自身抗体而且还存在糖代谢紊乱现象，以及其它更加明显的临床表现（包括高血糖症、多尿症、炫渴、体重下降、腹部症状、头疼和酮酸中毒等）[4]。目前研究表明，抗GAD抗体无论是在新发或是症状前期T1DM患者的检出率接近80%。由此可见，抗GAD抗体的检测可发挥早期诊断作用和价值。 T1DM患者疾病进程示意图
备注：图片摘自Nat Rev Dis Primers, 2017，3(9):17016 糖尿病根据其发病原理的不同而区分为T1DM和T2DM。上述两种疾病的临床表现相近但治疗方案则明显的不同。此时仅仅依靠糖代谢紊乱一个指标或临床表现，往往难以实现鉴别诊断，尤其是针对T2DM当中存在的成人隐形自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)患者。LADA患者在疾病早期往往表现为典型的T2DM，若不能鉴别诊断则后期将逐步发展成为T1DM。最近研究表明，T1DM在50岁以上的人群中同样具备一定的发病率，尤其是在T2DM患者人群中若检测到抗GAD抗体，则高度提示患者与T1DM高度相关，且未来将逐渐发展成为T1DM[5]。抗GAD抗体在LADA患者的阳性检出率为60-80%之间。 基因遗传以及环境因素等是目前研究比较明确的T1DM的两个致病原因。与正常人群相比较，T1DM患者的直系亲属中存在T2DM的几率要高出三倍以上。因此，对于明确诊断的T1DM患者的直系亲属，应定期检测上述自身抗体，从而发挥疾病预警价值。从另一个角度而言，在临床实践中当患者体内检测到抗GAD抗体但并无明显临床表现时，应及时咨询是否存在糖尿病家族病史。若患者具备糖尿病家族史，则应针对该患者开展密切随访以及相关自身抗体的定期复查。 需要特别注意的是，由于GAD同样存在于部分神经元细胞中，因此抗GAD抗体不仅仅提示T1DM，在极少数的情况下也可以提示部分神经相关疾病，尤其是僵人综合征[6]。 目前，临床实验室针对抗GAD抗体常见的检测方法以及不同方法间的优劣对比如下表所示:抗GAD抗体实验室检测方法学比较
备注：所有自身抗体检测结果均应结合患者的临床表现综合判断。 从上表可见，CLIA方法作为国际公认的抗GAD抗体的主流先进检测技术，可实现相关自身抗体的全自动、全定量的检测。其检测结果不仅可以对T1DM发挥有效的诊断和鉴别诊断价值，同时还可以精确反映出抗体量值水平的改变，为相关T1DM的疾病诊断、疗效监测和疾病随诊提供有效的实验室依据。 |
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