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01 · 定义 用于检测或确认某种疾病或条件的存在，或识别具有该疾病亚型的个人生物标志物。 02 · 示例 ➤ 氯化汗液可作为诊断生物标志物来确认囊性纤维化（Farrell等人，2008）。 ➤ 某些囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）突变可作为诊断生物标志物用于评估囊性纤维化治疗的临床试验，以选择更可能对特定治疗有反应的患者（即作为预测性生物标志物）（Davies等人，2013）。 ➤ 半乳甘露聚糖可作为一种诊断生物标志物，将患者归类为可能患有侵袭性曲霉病，以便加入治疗侵袭性曲霉病的抗真菌剂的临床试验（Marr 2016；美国食品和药物管理局2015）。 ➤ 血糖或血红蛋白A1c（HbA1c）可作为诊断生物标志物，用于识别2型糖尿病（DM）患者（美国预防服务工作组2016a）。 ➤ 在18岁及以上的成年人中，在临床环境之外获得的重复血压读数可作为诊断生物标志物，以识别那些患有基本高血压的人（美国预防服务工作组2016b）。 ➤ 肾小球滤过率（GFR）可作为诊断生物标志物来识别慢性肾脏病患者（国家肾脏基金会2002）。 ➤ 射血分数可作为心力衰竭患者的诊断生物标志物，以识别疾病的子集（射血分数低或射血分数保留的患者）（Yancy等，2013）。 ➤ 基因表达谱可作为诊断生物标志物，将弥漫性大B细胞淋巴瘤患者分离为具有不同肿瘤细胞起源特征的亚组（Scott等人，2014年）。 03 · 详解 医学实践需要对疾病和状况进行准确的诊断。诊断生物标志物被用于确定病人是否患有可能需要治疗的特定病症，或者是否应该让一个人参加研究特定疾病的临床试验。 人们越来越认识到，许多疾病都有亚型，其预后或对特定治疗的反应明显不同。 例如： ➤ 各种遗传标志物可以预测乳腺癌在手术切除肿瘤后复发的可能性，即它们是预后生物标志物。 ➤ 病理生理学标志物，如心力衰竭时射血分数下降或保留，可以预测谁会对特定的治疗产生反应；即，它是一种预测性生物标志物。 ➤ 遗传标记物经常被用来区分癌症治疗的反应者和非反应者。 因此，当诊断分类的结果可作为预后性生物标志物和预测性生物标志物时，识别疾病亚型的诊断生物标志物常常发挥关键作用。 由于准确诊断的重要性，需要对诊断生物标志物测试的临床表现进行评估。通常情况下，测试与参考诊断进行评估，以计算临床灵敏度，即测试为阳性的患病者的比例，以及特异性，即测试为阴性的无患病者的比例。 对于一个完美的诊断生物标志物测试，所有患有该疾病或疾病亚群的病人都会被检测出来（100%的灵敏度），没有该疾病的病人也不会被诊断出患有该疾病（100%的特异性）。在实践中，没有一个生物标志物测试具有完美的临床和分析性能。 重要的是，在确定的使用条件下，对诊断生物标志物测试的预期性能进行描述。这涉及到对诊断人群的关注，以及对该人群应用测试的方式。 例如，单一的血压测量可能无法准确诊断高血压，因为测量的结果会因测量的条件（如仰卧与直立、休息与运动、家庭与临床环境）以及病人的当前状态（如基础疾病状态、水合状态、药物、合并症、压力）而不同。 诊断人群，特别是测试旨在诊断或检测的疾病或病症在该人群中的流行率，是决定测试性能的主要因素，反映在阳性预测值（PPV，即测试阳性者中实际患有该疾病或病症的比例）和阴性预测值（NPV，即测试阴性者中实际未患有该疾病或病症的比例）。 PPV和NPV取决于测试的灵敏度和特异性，以及疾病或病症的人口流行率。如果诊断人群的患病率很低，就很难达到高的PPV；同样，如果患病率很高，也很难达到高的NPV。 灵敏度、特异性、PPV和NPV等性能特征之间可接受的权衡取决于假阳性和假阴性结果的相对潜在危害。 例如，如果一项诊断测试用于筛查无症状的明显健康人群，而目标疾病的流行率非常低，人们通常倾向于使用高特异性和PPV的测试，以避免产生大量的假阳性结果，从而引发不必要的医疗干预，并可能造成心理伤害。 相反，如果一项测试是作为对高危人群的诊断工作的一部分，而早期干预已被证明具有临床效益，那么就应该更加重视测试的灵敏度和净现值。 除了临床表现外，在生物标志物测试被认为是可接受的临床诊断之前，还需要强大的分析性能。例如，合格的站点和操作者运行相同的诊断生物标志物测试应该获得高度一致的结果。糟糕的分析性能必然会降低诊断性测试的临床性能。 |
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