当新冠碰上流感：是“火上浇油”还是“水火不容”？

1.以色列发现的新冠与流感病毒共感染病例是首例吗？

2022年1月2日，以色列报道了一名孕妇同时感染了新冠病毒和流感病毒。有媒体称上述病例是世界上首例新冠病毒与流感病毒的双重感染病例，是“新冠和流感的合体”，有外文媒体还特别造出了一个新名词“Flurona”，来形容流感(flu)与冠状（corona）病毒的合并感染，引起人们广泛关注。事实上，患者同时检测出两种病毒的感染，是两种病毒在一个病人体内同时感染（图一），并非两种病毒的结合或合体，这种两种以上病毒的共感染现象在自然界也时有发现。

图一、新冠病毒与流感病毒在同一个病人体内（呼吸道系统）共感染

早在2020年2月下旬，美国已有新冠病毒和流感病毒共感染病例的报道。2020年5月，国际著名医学杂志《Lancet》报道了4例新冠与流感的共感染病例，其中3例患者快速发展为呼吸恶化 (分别为53, 78, 81岁)[1]。2020年6月，中国武汉同济医院发表文章称，307例早期新冠感染者中，176例患者（占总人数57.3%）同时感染了甲型或乙型流感病毒（图二黄色和红色）。该研究发现，与单感染新冠的患者相比，与乙型流感共感染的新冠患者更容易发展为严重型疾病[2]。这是迄今病例数最多的新冠与流感共感染的描述，表明新冠病毒与流感病毒共感染并非偶然。2021年6月，沙特阿拉伯也报道了17例新冠与流感病毒共感染病例[3]。因此，病毒叠加流行的风险确实存在，防控工作不能放松。

当然，并不是所有的共感染病例都会发展成重症，这和每个病人的感染程度、病毒载量、疫苗接种状况、年龄、个体差异等多种因素相关。因此，需要一个统一标准的实验系统来证明共感染到底会引起什么后果。

图二、2020年1月12日至2月21日在同济医院（中国武汉）的病例记录。患者分为新冠病毒（SARS-CoV-2）单阳性（绿色），与甲型流感病毒Influ A共感染（黄色）或与乙型型流感病毒Influ B共感染（红色）。

    2. 新冠病毒与流感病毒共感染会加重病情吗？

当两种病毒同时感染同一个体时，会发生两种结局，或者互相促进，形如“火上浇油”；或者互相抑制，形如“水火不容”。比如登革热病毒和寨卡病毒之间通过抗体依赖性增强（ADE）会互相促进。普通冠状病毒通过预先存在的细胞免疫会抑制新冠病毒的感染[4]。那么，当新冠病毒遇上流感病毒会发生什么后果呢？同一个细胞和个体同时感染新冠和流感病毒会更严重吗？还是感染了一个病毒可以产生对另一个病毒的抵抗力呢？

针对这个科学问题，武汉大学病毒学国家重点实验室徐可教授和蓝柯教授团队在去年冬季就发表了相关研究结果（2021年2月18日），在知名学术期刊Cell Research上刊出了题为“Coinfection withinfluenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity”的研究论文，首次报道了流感病毒能显著促进新冠病毒感染（图三），并通过构建流感病毒和新冠病毒共感染小鼠模型发现两种病毒共感染在小鼠体内引发更严重的疾病（图四）[5]。同年，英国利物浦大学团队，以及中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川教授和河北医科大学丛斌教授团队均得到了一致结论[6, 7]。

图三、在人肺泡上皮癌细胞（A549）中，预先感染流感病毒（绿色IAV）能显著提高新冠病毒（红色SARS-CoV-2）的感染（约12到58倍）。

图四、组织病理学研究表明，与新冠病毒单感染相比，流感病毒共同感染导致更严重的肺病理变化和明显的肺泡坏死。

 武汉大学的研究发现，流感病毒感染会诱发新冠病毒细胞受体ACE2的表达量上升，从而帮助新冠病毒更有效的进入细胞。比较危险的是，流感病毒可以感染一些新冠不易感的细胞，使得这个细胞变成新冠病毒容易感染的细胞。研究比较了其他几种呼吸道病毒，发现只有流感病毒能显著促进新冠病毒的感染，因此研究提出，流感病毒的叠加感染是防控的重中之重。

需要强调的是以上结论均基于2019年底发现的原始型新冠病毒株，而新冠病毒在不断发生变异，已经演变成Alpha株、Delta株、Omicron（奥密克戎）株、以及最近报道的法国发现的B.1.640.2变种。新冠病毒突变株与流感病毒共感染是否同样会引发更严重的疾病仍然未知，有待进一步的测评。

    3.感染流感病毒能获得针对新冠病毒的抵抗力吗？

国际知名杂志《Science》研究曾报道，感染普通冠状病毒可以预先激活人体免疫，从而防止新冠病毒的感染，这是因为他们都是冠状病毒，存在一定的相似基因片段[4]。那么，感染流感病毒是否可以抵抗新冠病毒呢？武汉大学团队通过实验表明，流感病毒感染完全不能对抗新冠病毒的感染，这是因为两种病毒完全来自不同的病毒科，几乎没有相似的基因，无法激活针对性的免疫保护。另一方面，新冠较为狡猾，能够抵抗细胞的非特性天然免疫，而被流感病毒激活的新冠病毒受体通路又不受天然免疫的影响。因此，当新冠遇上流感如同“火上浇油”，会发生更剧烈的感染（图五）。大家千万不要存在侥幸心里，错误地以为感染了流感病毒就可以获得对新冠病毒的抵抗力。

图五、新冠遇上流感如同“火上浇油”，会引发更剧烈的感染。

      4. 新冠与流感病毒会重组成超级病毒吗？

我们注意到最近有媒体的报道中指出，在1988年，荷兰科学家发表论文称其在小鼠肝炎病毒MHV-A59上发现了冠状病毒和丙型流感病毒重组的痕迹。查阅原文发现，作者仅在一种只感染小鼠的冠状病毒MHV-A59的一个基因中发现了零星的蛋白序列相似，并且相似的基因完全不连续，不符合常见的病毒片段重组的规律[8]。当时的基因测序技术还不成熟，也没有后来的研究能证实或重复此项研究。病毒重组多发生在同一种病毒之间，不同种属的病毒基因序列相差太远，重组的可能性也较低。流感病毒属于正黏病毒科，冠状病毒属于冠状病毒科，没有确凿的实验证据表明两者可以发生重组。

    5.如何应对新冠与流感病毒叠加？

实验数据表明，当与灭活的流感病毒共感染时，新冠病毒的感染性不会增强。同时，流感疫苗和新冠疫苗的接种都可以防止共感染的发生。因此，建议大家（尤其是老人、孕妇、癌症患者、慢性病患者等免疫系统能力较低的人群）分别接种流感疫苗（尤其是灭活流感疫苗）和新冠疫苗（间隔14天以上）以减少病毒共感染的风险。

新冠病毒和流感病毒都是呼吸道传播病毒，个人防护是相似的，外出佩戴口罩，勤消毒，能有效预防传播。流感病毒在冬季更为常见，应在冬季前完成流感疫苗的接种，在有效接种疫苗的前提下，非必要不外出，减少聚集，做好个人防护，注意保暖御寒。保持积极、科学的疫情防控心态，一起共筑疫情防控安全防线，度过2022冬季。

参考文献：