近一半新冠感染者血糖异常，“元凶”竟是它！

新冠疫情暴发至今已经两年有余，随着疫情的发展，我国早已建立起一套完整的疫情响应机制，同时推进全民接种新冠疫苗工作，为全球疫情防控做出了巨大贡献和先进表率。但截止目前，全球仍有超过四千六百万新冠病毒感染者，而且这一数字仍在不断增加。

针对新冠疫情，全球医学界都在梳理新冠病毒感染与其他疾病如糖尿病、高血压、心脏疾病等慢性病的关联性。越来越多的学术研究和新冠患者的临床证据表明，新冠病毒感染与糖尿病的患病息息相关。因此，关于新冠病毒感染引起患者血糖异常情况也逐渐被大家关注。

有研究表明，近一半新冠病毒感染患者中会出现短期或长期的血糖异常，严重影响患者预后和生活质量，更重要的是，当血糖控制不良时，新冠肺炎患者的病死率将上升10倍。^[1-2]

你以为只是Ⅱ型糖尿病患者合并新冠感染雪上加霜，但其实还存在新冠病毒直接攻击宿主胰岛β细胞造成新发Ⅰ型糖尿病及非糖尿病的新冠病毒感染患者血糖异常升高的情况。^[3]

为何会出现上述情况，到底是谁才是“幕后元凶”？通过文献查阅，检验君在顶级医学期刊《Nature Metabolism》最新发表的《GP73 is a glucogenic hormone contributing to SARS-CoV-2-induced hyperglycemia》一文中发现了线索。

该文章由北京军事医学研究院钟辉、魏从文和秦成峰等人与北京热景生物技术股份有限公司联合发表，并指出新冠感染导致血糖异常的“幕后元凶”，竟然是高尔基体蛋白73（GP73）。GP73通过激活cAMP-PKA-CREB信号通路增强肝脏的糖异生能力，使机体血糖平衡被打破，进而导致了患者糖代谢的异常。^[4]

GP73是位于高尔基体腔表面的Ⅱ型跨膜蛋白，起到维持高尔基体正常结构和功能的作用。近些年的研究表明，在炎症、肿瘤和病毒感染等病理情况下，GP73能够分泌至细胞质和细胞外，发挥更为广泛的作用。^[5-6]

该研究中，研究人员发现GP73在禁食和高脂肪饮食后由多种器官或组织诱导产生，而GP73以内分泌和自分泌的方式迅速聚集至肝脏，发挥和胰高血糖素类似的作用（图1），能够激活以PKA为核心的cAMP-PKA-CREB信号通路，显著提高肝脏的糖异生能力。

图1 GP73产生与胰高血糖素类似的肝糖异生效果

既然在炎症、病毒感染等病理条件下GP73会异常表达，那么新冠病毒的侵袭是否会导致GP73异常表达呢？

通过新冠病毒感染者的蛋白质组学分析显示，GP73在肺、肝和肾组织中的表达增高^[7]，表明新冠病毒感染与GP73表达之间可能存在联系。进一步研究发现，GP73在S蛋白染色阳性的肺细胞和S蛋白阴性的邻近细胞中表达增加，表明新冠病毒可能以直接和旁分泌的方式诱导GP73表达。

随后，研究人员在新冠病毒感染者中检测血液GP73表达水平，发现其GP73水平比对照人群高出两倍，与新冠患者血糖水平呈正相关。（图2）

图2 新冠病毒感染者血液中GP73表达水平

而且，该研究发现新冠肺炎患者血清中的糖原基因表达和PKA酶活性明显高于正常人，这些作用可被抗GP73抗体所阻断。研究人员通过MASCp6感染BALB/c小鼠模型来验证上述结果，发现用GP73特异性抗体预处理MASCp6感染小鼠后，空腹血糖水平显著降低，与模拟感染小鼠的水平大致相同，进一步表明GP73阻断剂能抑制新冠病毒诱导的体外糖异生作用，降低感染新冠病毒感染者血糖水平。

总之，该研究发现了一个全新的糖异生调控激素——GP73，新冠病毒感染会诱导机体GP73的产生和分泌，从而导致过度的糖异生。持续升高的GP73可能直接使宿主发生糖代谢异常，利用抗体阻断循环系统中的GP73，则有可能减轻新冠感染期和恢复期的血糖异常和病死率。GP73参与新冠病毒诱导代谢紊乱的假设模型如下。（图3）

图3 GP73参与新冠病毒诱导代谢紊乱的假设模型

研究人员表示，GP73作为一种全新的糖异生调控激素，是新冠病毒感染患者血糖升高的关键，提示GP73可能作为一个新靶点，其特异性抗体能够抑制GP73的升糖作用，对新冠患者的治疗和预后具有积极意义。

值得一提的是，该文章是热景生物科研团队参与并在Nature系列期刊中发表的第三篇文章。

参考文献

[1] Ayres, J. S. A metabolic handbook for the COVID-19 pandemic. Nat Metab 2, 572-585.

[2] Zhu, L. et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes. Cell Metab 31, 1068-1077 e1063.

[3] Lim, S., Bae, J. H., Kwon, H. S. & Nauck, M. A. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol 17, 11-30

[4] Wan, L., Gao, Q., Deng, Y. et al. GP73 is a glucogenic hormone contributing to SARS-CoV-2-induced hyperglycemia. Nat Metab (2022).

[5] Puri, S., Bachert, C., Fimmel, C. J. & Linstedt, A. D. Cycling of early Golgi proteins via the cell surface and endosomes upon lumenal pH disruption. Traffic 3, 641–653 (2002).

[6] Hu, L., Li, L., Xie, H., Gu, Y. & Peng, T. The Golgi localization of GOLPH2 (GP73/GOLM1) is determined by the transmembrane and cytoplamic sequences. PLoS ONE 6, e28207 (2011).

[7] Nie, X. et al. Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies. Cell 184, 775–791 (2021).

[8] Wei, C., Wan, L., Yan, Q. et al. HDL-scavenger receptor B type 1 facilitates SARS-CoV-2 entry. Nat Metab 2, 1391–1400 (2020).

[9] Peng, Y., Zeng, Q., Wan, L. et al. GP73 is a TBC-domain Rab GTPase-activating protein contributing to the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease without obesity. Nat Commun 12, 7004 (2021).