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生物标志物定义 生物标志物是一个指标（indicator），用于评价正常生物学过程（normal biological processes）、致病过程（pathogenic
processes）、对暴露或干预（exposure or intervention）措施的反应。诊断生物标志物可以检测或确认一种疾病或状况的存在，或识别一个患有该疾病亚型的个体。这些生物标志物不仅可以用于识别疾病患者，还可以重新定义疾病的分类。一种诊断性生物标志物，需要足够的精度和可靠性。因此需要一种验证方法，以确保生物标志物低成本、可靠、精确、可重复。通常情况下，检测方法没有得到验证，会产生对生物标志物价值的误导性假设。Steps in the evaluation framework for biomarkers（Experimental Biology and Medicine 2018; 243）验证的复杂性可以从肌钙蛋白的使用中看出。作为诊断急性心肌梗死的重要生物标志物，肌钙蛋白的各种检测方法操作差异很大，特别是在下限阈值下，错误分类可能导致治疗措施的重大偏差。当肌钙蛋白的小幅度升高发生在以前无法检测到的水平时，其临床后果尚不清楚。如果诊断性生物标志物超越一般应用，如转移到前瞻性研究或临床实践，则必须密切关注使用的背景。诊断性生物标志物在一组临床情况下有价值，但在另一种情况下可能具有误导性。例如：在胰腺癌或卵巢癌等低流行疾病中，新的诊断在心理上是毁灭性的或检测是侵入性，生物标志物必须有非常低的假阳性率。另一方面，在筛查高血压或高脂血症，重复评估风险很少，较高的假阳性率是可以容忍的，关注的重点可能是假阴性率。此外，决策阈值和临床效用正成为评估生物标志物在临床应用中价值的重要措施。当生物标志物可以连续测量，以评估疾病（暴露于医疗产品或环境制剂下），用于评估医疗产品或生物制剂的效果时，它是一种监测生物标志物。监测标志物是一个宽泛的概念，因此其他类别的生物标记物有重叠。监测生物标志物在临床护理中具有重要价值。当治疗血压或使用低密度脂蛋白(LDL)降胆固醇药物时，会监测血压或低密度脂蛋白胆固醇水平。同样，当治疗HIV病毒感染时，会监测CD4计数。临床应用的监测需要是直观的，但生物标志物的变化与临床过程和决策是复杂的，而且往往不像理想的那么精确。例如，血红蛋白(Hb)A1C、血压、和LDL胆固醇的测量是可逆的。另外测试间隔时间和持续时间，需要足够的经验积累。许多在临床实践中常规使用的生物标志物具有非常不精确的操作特征，因此需结合临床“格式塔(Gestalt)”和“临床判断”。当医疗产品开发时，生物标志物的变化通常被用来决定是否已经达到关键阈值，开发者借此得出结论，靶点是否足够值得继续开发。监测生物标志物对于确保人类研究参与者的安全也很重要。例如，可能具有肝毒性的药物的安全性阈值通过肝功能的连续监测，心血管事件通过使用连续的肌钙蛋白来测量。监测生物标志物也有助于测量药效学效应、检测治疗反应的早期证据，以及检测疾病或治疗的并发症。许多研究人员和临床医生持有一个不变的信念，即生物标志物结果的变化是衡量患者或人群药物有效的标准。然而，在许多情况下，实际的测量结果，而不是变化，是临床结果的最佳预测因素，即使变化是监测治疗本身是否有效的最佳方法。例如，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂可能导致血清肌酐和/或钾的升高，这提供了一种药物效果的测量方法。然而，对患者或研究参与者的风险主要由实测的肌酐或钾绝对水平决定的，而不是钾水平的变化。当生物标志物的水平随着医疗产品或环境制剂使用而发生变化时，它可以被称为药效学/反应生物标志物。这种类型的生物标志物在临床实践和早期药物开发中都非常有用。例如一个人正在治疗高血压或糖尿病，而治疗没有降低血压或血糖，就有充分的理由说明这种药物或治疗方案无效，寻求另一种干预措施。类似地，在1期临床中，不改变生物标志物这一关键参数的候选药物，可能也不值得研究。当然对正常人参加的1期研究，疾病相关生物标志物基线值发生重大改变（例如，血压）是不希望看到的。如果发生重大改变，则需要证明该药物用于目标疾病患者是否安全。对于许多药物，给药剂量是通过给予治疗时药效学/反应生物标志物的测量变化来决定的。然而，对药效学/反应生物标志物的解释也不简单。比如急性期的生物标志物不能反应患者长期效应，且不同患者对于相同治疗剂量存在反应差异，生物标志物如何反映这种差异。因而需要筛选和验证药效学/反应生物标志物的变化是否为预期的治疗反应提供了可靠的信号。另一个问题是，有时容易测量的生物标志物不能反映真正的药效学反应。对于静脉注射纤溶药物，血清药代动力学并不能反映该药物在血栓中的活性。同样，胺碘酮大量沉积在脂肪中，因此其活性持续时间比简单测量血清水平所预测的要长得多。预测性生物标志物是生物标志物的存在或变化，可以预测一个或一组个体更有可能从使用的医疗产品或暴露环境制剂中产生有利或不利的影响。要证明一个生物标志物在这方面是否有用？就需要一个严格的临床研究方法。理想情况下，有或没有生物标志物的患者被随机分配到两种或两种以上治疗方案中的一种（或安慰剂对照），治疗结果的结果差异与生物标志物的存在、不存在或水平的差异显著相关。预测性生物标志物在临床试验的设计和实施，有助于集中开发策略。特别是在预注册阶段，将登记招募人群集中在预测生物标志物水平升高的参与者，招募治疗可能“有效”的患者。使用预测生物标志物富集是比使用预后生物标志物更有针对性的方法，这些标志物可以用来增加事件发生率，但不能选择更可能对治疗有反应或没有反应的特定患者。同样的想法是目前临床实践中治疗选择共识的基础。比如降压药物用于高血压患者；输血用于低血红蛋白的贫血患者；急性再灌注适用于心电图上ST段升高的患者，糖化血红蛋白高水平的患者从治疗糖尿病的积极治疗中获益最多。预测生物标志物的一个主要增长领域是精确医学的遗传和基因组标志物，如PD-1/PD-L1阳性的患者，对于免疫检查点抑制剂更敏感。预后生物标志物用于识别有疾病或疾病症状的患者，发生临床事件、疾病复发或疾病进展的可能性。在临床试验中，预后生物标志物通常用于设定试验进入和排除标准，以识别高危人群。关键问题是，一个试验的统计，是由事件的数量而不是样本量决定的。高危人群富集，时间数量就会增加；如果治疗有效，作为治疗结果差异会在数量上放大。此外，预后生物标志物在预测个体的事件风险或不良预后方面尤其重要。这些信息是决定住院和/或重症监护病房住院时间的关键。预后生物标志物的另一个主要用途是资源合理分配，医疗保健机构可以区分哪些患者可以受益于更密集的监测评估，其他人避免不必要的额外诊断测试或医疗干预。安全生物标志物在暴露于医疗干预或环境制剂之前或之后进行测量，以表明毒性作为不良事件的可能性、存在或程度。对于许多治疗方法，监测肝、肾或心血管毒性对于确保给定的治疗方法能够安全地维持至关重要。安全生物标志物有助于识别正在经历治疗不良反应的患者。当使用抗心律失常药物时，延长心电图QT间期作为一种安全的生物标志物，因为它可以预测发生致命性心律失常的风险，可用于识别需要有效治疗对策的患者。类似地，安全生物标志物可以用于监测暴露于环境风险的人群，或在暴露后持续监测。表征目前没有明显临床疾病的个体，患上某种疾病可能性的生物标志物，被归类为易感性/风险生物标志物。这类生物标志物是开展关于疾病风险的流行病学研究的基础。1. 我们在新药研发中准确使用生物标志物的能力还不是很强，尤其是传统医药。
2. 临床实践中，准确使用各类标志物，系统性治疗的思维还需要培养。Robb MA, McInnes PM, Califf RM. Biomarkers and surrogate endpoints: developing common terminology and definitions. JAMA
2016;315:1107–8 FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS,
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September 2017) US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and
Research. Summary Review. Scientific dispute regarding accelerated
approval of Sarepta Therapeutics’ eteplirsen (NDA 206488) –
Commissioner’s Decision. September 16, 2016, www.accessdata.fda.
gov/drugsatfda_docs/nda/2016/206488_summary%20review_
Redacted.pdf (accessed 27 September 2017)
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来源: 闲谈 Immunology | 作者：挑食的喵
