口咽癌居然也跟HPV 有关

归去来兮 2021-8-24 03:33 PM 3507人围观科普

头颈部恶性肿瘤发病率在恶性肿瘤中排第六位，其中最常见的是头颈部鳞状细胞癌。主要起源于上呼吸道、上消化道黏膜，全球每年新发病例约645 000 例。近年来我国头颈部肿瘤的发病率为15.22 /10万。占全身恶性肿瘤的4.45%［1]。口咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一，男性多见。

早在20世纪80、90年代，就有证据表明口咽癌与HPV有关，随着这些观察结果得到证实和扩大，现HPV 感染已被公认为口咽癌的病因之一［2］。在全美和欧盟部分地区的口咽癌中，HPV归因分值估计为60∽70［3 －4]。2020年1月，《新英格兰医学杂志》曾发表过一篇关于喉癌的文章，文章指出，由于广泛的禁烟行动，口咽癌的发病率在缓慢下降，但HPV正成为新的口咽癌元凶。其中就提到了美国在近十年，有七成以上的口咽癌患者跟HPV有关。

那什么是HPV?

HPV基因组结构

早期区（E区）、晚期区（L区）、上游调控区（URR）

其中起关键致癌作用的是早期区E6、E7基因。E6、E7编码病毒癌蛋白，在细胞转化和维持转化组织恶性表型的过程中起着至关重要的作用^[5]。

晚期区编码晚期蛋白L1和L2，即病毒的衣壳蛋白，主要参与细胞表面吸附、病毒颗粒包装及病毒进入细胞质过程^[6]。

HPV致癌机制

HPV 在宿主细胞中通常以三种状态存在，一种是游离状态，即 HPV DNA 游离于宿主细胞染色体外，一种是整合状态，即HPV DNA 插入至宿主细胞染色体内，还有一种是混合状态，即整合型与游离型并存于宿主细胞内^[7]。

当高危型HPV持续感染宿主细胞时，致癌基因E6、E7整合进入宿主细胞DNA，其通过转录E6、E7mRNA实现癌蛋白的表达，从而改变细胞正常代谢，导致细胞发生病变直至癌变[8]。

为什么HPV感染会引起口咽癌呢？

《飞越疯人院》制片人、美国演员迈克尔·道格拉斯曾罹患口咽癌。他认为，自己的疾病是通过“口腔性接触”而受到感染的。2013年，他在接受媒体采访时表示，“我不想多谈细节，这种癌症是由HPV（人类乳头状瘤病毒）引起的，而它实际上源自为女性口交。”

口交会导致病毒传播，造成慢性感染和炎症，进而导致细胞变化并最终形成癌症。上述论文的作者、美国德克萨斯大学奥斯汀分校教授劳拉·周在接受《中国新闻周刊》采访时指出，“我们可以在癌细胞中看到HPV病毒和这种病毒感染的标志物^[9]。”（来源：中国新闻周刊公众号文章）

HPV相关口咽癌患者的预后

有研究表明无论采用手术或放化疗的方法，HPV 阳性患者预后要明显优于HPV 阴性的口咽癌患者。劳拉·周[9]在文章中指出，这是因为HPV 阳性患者身体健康状况通常较好，且合并症状也较少，而非HPV所致的口咽癌患者的生理功能则往往因长期吸烟、酗酒而受到损害。Hong AM 文献中报告不论接受何种治疗方式，HPV DNA 阳性者预后均具有明显改善^［10］。因此NCCN指南推荐在指导口咽癌患者临床治疗之前进行HPV感染状态的检测，一项研究表明，约58.3%的美国和加拿大医师已经开始通过检测HPV感染状态来指导口咽癌的临床治疗^[11]。

如何识别HPV相关口咽癌

目前，能够检测头颈部肿瘤（HNSCC）HPV感染相关的技术[11]包括：PCR方法检测HPV DNA、DNA原位杂交法检测HPV DNA、免疫组化（IHC）p16检测替代HPV检测以及HPV E6/E7 mRNA检测。HPV DNA检测包括采用PCR法或原位杂交法检测肿瘤组织中的HPV病毒DNA，从而判断是否存在HPV感染。HPV感染宿主细胞并且病毒DNA进入细胞内是病毒发挥致瘤作用的前提条件^[12]，但对于已罹患口咽癌的患者来讲，病毒DNA已被明确局限于细胞核中^[13,14]，而细胞核中存在的HPV DNA不一定是完整的片段，不完整的DNA片段可能会参与人体基因组DNA的活动，从而能够获得更好的转录活性，转化成积极的蛋白质，进而执行致癌的职能^[15]。所以，HPV DNA检测方法虽然灵敏度高，但由于口咽癌中HPV 基因片段不完整，因此检测阳性率不高。

p16免疫方法通过检测肿瘤组织中p16蛋白过表达作为HPV感染的替代生物标志物，因此NCCN指南中推荐使用p16免疫组化方法作为识别HPV感染相关口咽癌的方法之一，但p16对HPV存在缺乏特异性，此外，判定 p16免疫组化阳性的标准未达到共识，存在一定的主观因素。

HPV E6/E7 mRNA方法（包括靶标/信号扩增和原位杂交法）检测E6/E7致癌基因的高表达，HPV E6/E7 mRNA阳性表明检测样本中的HPV是有转录活性的，2018年口咽癌NCCN指南认为HPV E6/E7 mRNA表达检测是金标准^[11]。2021年刚发表的Nina Gale^[16]等研究发现HPV E6/E7 mRNA检测方法可以在79%的病例中检测HPV相关的口咽鳞状细胞癌（OPSCC），而不需要任何额外的检测。

参考文献：

［1] 张洁莉，孙昭，霍真，等．头颈部鳞癌人乳头状瘤病毒16 /18 感染状态与Ki -67、p53 表达的关系［J］．中国医学科学院学报，2010，32( 4) : 429 － 432．

［2］ FAKHＲY C，WESTＲA WH，WANG SJ， et al． The prognostic role of sex，race， and human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck squamous cell cancer ［J］． Cancer，2017，123( 9) : 1566 － 1575．

［3］ AGALLIU I，GAPSTUＲ S，CHEN Z，et al． Associations of oral α－，β －， and γ － human papillomavirus types with risk of incident head and neck cancer［J］． JAMA Oncology，2016，2 ( 5) : 599 －606．

［4］ CASTELLSAGUE X，ALEMANY L，QUEＲ M，et al． HPV involvement in head and neck cancers: comprehensive assessment of biomarkers in 3680 patients［J］． J Natl Cancer Inst，2016，108 ( 6) :djv403．

[5]刘桐宇, 谢榕. 人乳头瘤病毒E6、E7基因致癌机制及临床应用进展[J]. 中华生物医学工程杂志, 2013, 19(002):172-176.

[6]姚霞, 郝敏, 赵卫红. HPV整合宫颈上皮细胞机制的研究进展[J]. 现代妇产科进展, 2014(12):1007-1009.

[7]杨俊东、邢志芳、曹国君. 高危型人乳头瘤病毒的研究进展[J]. 检验医学与临床, 2020, v.17(23):20-23.

[8]王丽梅, 徐琳. HPVE6/E7 mRNA与宫颈病变关系的研究进展[J]. 四川解剖学杂志, 2015.

[9] 中国新闻周刊公众号

[10] Hong AM，Dobbins TA，Lee CS， et al． Human papillomavirus predicts outcome in oropharyngeal cancer in patients treated primarily with surgery or radiation therapy［J］． Br J Cancer，2010 ，103( 10) : 1510 － 1517．

［11］Maniakas A, et al. North-American survey on HPV-DNA and p l 6 testing for head and neck squamous cell carcinoma[J]. Oral Oncol, 2014,50(10):942-946

[12] Klussmann JP，Weissenborn SJ，Wieland U， et al． Prevalence，distribution，and viral load of human papillomavirus 16 DNA in tonsillar carcinomas ［J］． Cancer，2001，92 ( 11) : 2875 － 2884．

[13］Hafkamp HC，Speel EJ，Haesevoets A， et al． A subset of head and neck squamous cell carcinomas exhibits integration of HPV16 /18 DNA and overexpression of p16INK4A and p53 in the absence of mutations in p53 exons 5 － 8［J］． Int J Cancer ，2003，107( 3) :

394 － 400．

[14］Gillison ML，Koch WM，Capone ＲB，et al． Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers［J］． J Natl Cancer Inst，2000，92: 709 － 720．

[15] van Houten VM，Snijders PJ， van den Brekel MW， et al． Biological evidence that human papillomaviruses are etiologically involved in a subgroup of head and neck squamous cell carcinomas［J］． Int J Cancer ，2001，93( 2) : 232 － 235．

[16] Nina Gale M.D.et al .Usefulness of High-Risk Human Papillomavirus mRNA Silver In Situ

Hybridization Diagnostic Assays in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinomas［J］. Pathology - Research and Practice, (2021) doi:https://doi.org/10.1016/j.prp.2021.153585

本文编辑：乐乐高

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来源: 科蒂亚生物

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