重磅！乙肝病毒患者功能性治愈再进一步

归去来兮 2021-8-20 05:29 PM 2732人围观医学

Vir Biotechnology公司近日宣布，评估VIR-2218与VIR-3434组合疗法治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染者的2期MARCH（单抗siRNA组合治疗乙肝）试验已对首例患者进行了给药。

基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

Vir Biotechnology的乙肝项目管线进展

（源自企业官网）

其中早期临床试验结果显示，VIR-2218与PEG-IFN-α联用（下图中的深蓝色数据点）与VIR-2218单药相比，在患者接受治疗12周后，将HBsAg水平进一步降低0.6 log10，显示出VIR-2218与免疫调节剂联用的潜力。

了解乙肝病毒

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染在全球范围内是导致肝脏疾病的常见原因，在东南亚地区疾病负担尤其严重。我国是肝癌大国，据权威调查数据显示，我国一年大概有46.6万人患上肝癌，42.2万人因肝癌死亡，大约7000万人携带乙肝病毒，84%的肝癌由乙肝引起。

乙肝病毒（HBV）属DNA病毒，极其“喜欢肝脏”，它以共价环状DNA（cccDNA）的形式长期在肝脏中蜗居，并且能入住到肝细胞核内。

cccDNA是HBV复制的一种形式，半衰期极长，想把它们从体内“请出去”非常艰难，因此乙肝感染易慢性迁延。为了治愈乙肝，肝病领域的各位专家大咖不断地聚集讨论，以研究彻底消灭cccDNA的武器。

什么是乙肝的功能性治愈

乙肝的功能性治愈，又叫临床治愈，是指经过抗病毒治疗以后停止治疗，乙肝表面抗原仍然是阴性，或者乙肝病毒表面抗体转成阳性，HBV-DNA检测不到。这种情况下，肝脏的生化指标是正常的，肝功能的生化指标是正常的，肝组织血检查得到明显的改善。但是肝组织中，肝细胞核中，仍然存在着cccDNA。那么这种情况，如果我们在供机体的免疫力下降的情况下，乙肝病毒仍然有再激活的情况，那么这就是属于乙肝的功能性治愈。

一般来说，我们乙肝的功能性治愈，是我们乙肝病毒治疗达到的一个最好的结果。但是肝组织中，仍然有微量的，在肝细胞核中，仍然有cccDNA。在机体免疫力下降的时候，仍然有再激活的可能。所以这种情况，我们还要定期复查。如果这种情况下，我们要应用免疫抑制剂，有可能病毒会被激活。

临床试验

生物技术公司（Vir Biotechnology）更新其2021年第二季度HBV药物管道，包含介绍两种在研乙肝新药，一种在研皮下注射靶向乙肝病毒的siRNA分子——VIR-2218，一种在研皮下注射HBV中和单克隆抗体——VIR-3434的研究进展。

在VIR公司2021年Q2财报中提到上述内容

VIR-2218+VIR-3434是一种旨在实现乙肝功能性治愈的组合。

VIR-2218是一种研究性小干扰核糖核酸（siRNA），旨在抑制所有HBV蛋白（X、聚合酶、S、核心）的产生，这些蛋白可能作为免疫耐受原发挥作用。2020年公布的 2期临床试验数据显示它能够显著降低患者的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。

VIR-3434是一种研究性HBV中和单克隆抗体，旨在阻断全部10种基因型HBV进入肝细胞，并降低血液中病毒粒子和亚病毒颗粒的水平。VIR-3434也已经过Fc工程化改造包含XX2“疫苗突变”，使得它有潜力作为治疗性T细胞疫苗来对抗HBV。

这项多中心、开放标签2期试验，将在约90例正接受核苷(酸)逆转录酶抑制剂治疗的慢性HBV感染成人患者（年龄18-65岁）中，评估联合应用VIR-2218和VIR-3434的安全性、耐受性和疗效。在整个试验过程中，VIR-2218和VIR-3434都将以不同的剂量水平通过皮下注射给药，治疗期为4-20周，随访期为116周，具体取决于给药队列。

该试验的主要终点为：

出现治疗期不良事件（TEAE）和严重不良事件的患者比例、治疗后临床实验室参数分级、达到功能性治愈的患者比例（定义为无法检测到HBsAg以及HBV DNA持续抑制）。

VIR-2218是一种皮下注射的HBV靶向siRNA，有潜力刺激有效的免疫应答，并具有直接抗病毒活性。该药是临床上第一个采用了增强稳定化学plus（ESC+）技术的siRNA，该技术可增强稳定性、将脱靶活性降至最低，从而提高治疗指数。

通过靶向HBV基因组的保守区域，VIR-2218能够抑制所有HBV蛋白的产生，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。HBV蛋白的抑制，特别是HBsAg的抑制，被认为可以消除针对HBV的T细胞和B细胞活性的抑制，帮助恢复患者机体自身对HBV的免疫应答，从而为慢性HBV患者提供潜在的功能性治愈。

VIR-3434是一种皮下注射的HBV中和单克隆抗体，旨在阻断全部10种基因型HBV进入肝细胞，降低血液中病毒粒子和亚病毒颗粒的水平。VIR-3434经过Fc工程化改造包含XX2“疫苗突变”，有潜力作为一种治疗性T细胞疫苗在感染患者中发挥对抗HBV的作用，它也融入了Xencor公司的Xtend技术来延长体内半衰期。

今年5月，Vir公司公布了VIR-2218正在进行的2期临床试验的数据。

该研究中，24例接受核苷（酸）逆转录酶抑制剂治疗实现病毒学抑制的乙肝患者，在第1天和第29天（间隔1个月）接受了2次皮下注射不同剂量的VIR-2218。

结果显示：

在启动治疗后的24周内，乙肝患者HBsAg表现出显著的剂量依赖和持久降低，在乙肝e抗原阴性（HBeAg-）和阳性（HBeAg+）患者中HBsAg水平也有相似的降低。

今年6月，Vir公司在欧洲肝脏研究协会（EASL）2021年国际肝脏大会上公布了VIR-2218正在进行的2期临床试验、VIR-3434正在进行的1期临床试验的新数据。

结果显示：

2种药物的安全性均良好，治疗后患者体内乙肝表面抗原（HBsAg）表现出快速、大幅降低。

公布的数据证实：

（1）VIR-2218在治疗48周内具有良好的安全性和潜在持久性应答，在评估VIR-2218联合聚乙二醇化α干扰素（PEG-IFN-α）治疗12周的独立分析中，与单独使用VIR-2218相比，联合用药组HBsAg下降更快、更明显。

（2）VIR-3434给药高达3000mg的健康志愿者没有出现安全信号，皮下注射一周后，HBsAg水平迅速降低，该药已被Fc工程化设计包含XX2“疫苗突变”，使得其有潜力作为治疗性T细胞疫苗发挥作用。

2021年下半年，作为乙肝新药项目合作一部分，VIR公司与美国吉利德科学公司计划启动2期临床试验，以评估VIR-2218、吉利德科学的TLR-8激动剂selgantolimod（GS-9688）和纳武单抗（nivolumab，一种已经批准的PD-1抑制剂）作为慢性HBV感染的功能性治愈方案。

根据临床验证结果显示，慢性乙型肝炎的完全治愈至少目前还无法达到。但是，只要及时的抗病毒治疗，虽然不能完全铲除cccDNA，但我们可以做到长期抑制HBV DNA的复制，这也能极大地减少肝硬化和肝癌的发生。必要时，我们也可以尝试免疫治疗联合抗病毒治疗，以期清除表面抗原，实现临床治愈和功能性治愈。

附：肝癌的肿瘤标志物

肝癌的血清标志物，也叫肿瘤标志物，就是能够帮助我们早期发现肝癌的检查指标。目前我们最常用的肝癌肿瘤标志物是甲胎蛋白，简称AFP。

甲胎蛋白

AFP检查，通常作为一种肝癌的筛查或者普查手段，和肝脏的B超结合应用。当发现有问题的时候，再进一步的做强化的影像学检查，如增强CT或磁共振。甲胎蛋白是第一个用于临床的肝癌肿瘤标志物，也是当前诊断肝癌和监测肝癌治疗效果的常用而且重要的指标。已经确诊了肝癌的人，如果一开始甲胎蛋白升高，治疗过后甲胎蛋白逐渐下降至正常，往往说明病情稳定。

当血清甲胎蛋白水平大于或等于400μg/L的时候，如果能够排除妊娠、慢性肝病、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤，可能高度提示肝癌。如果血清甲胎蛋白只是轻度升高，低于100的，或者通常在10~20之间的升高，没有其他特殊发现的，应该多半跟肝炎活动有关，但也应该注意做动态的观察，与肝功能的变化一起来分析，帮助诊断。

其他肿瘤标志物

血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA Ⅱ或DCP）、血浆游离微小核糖核酸等，也可以作为肝癌早期诊断的肿瘤标志物。CA 19-9异常升高和胆管细胞癌有关。甲胎蛋白异质体及其比例，比甲胎蛋白具有更好的诊断价值。

液体活检

近年来，“液体活检”技术异军突起，能检测出血液循环中的游离微小核糖核酸、肿瘤细胞和肿瘤DNA，在肝癌早期诊断和疗效监测中展现出重要的价值。目前循环游离微小核糖核酸（miRNA）相关的试剂盒，已经经过多中心的临床实验验证，有望很快推广临床应用。

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来源: MIR医学仪器与试剂

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