新冠｜影响COVID易感性和严重性的人类遗传变异被发现

一年多以来，科学家和临床医生一直在试图了解为什么有些人患上严重的COVID-19，而其他人几乎没有任何症状。众所周知，风险因素，如年龄和潜在的医疗条件[1]，以及环境因素，包括健康的社会经济决定因素[2]，在决定疾病的严重程度方面都有作用。

然而，人类基因组的变异是一个较少研究的变异来源。COVID-19宿主遗传学倡议[3]（www.covid19hg.org）的成员在Nature杂志上撰文，报告了对SARS-CoV-2感染的大型人类遗传学研究结果。

研究人员确定了人类基因组中影响COVID-19易感性和严重性的13个位置（或位点）。

科学家们已经知道，人类的遗传变体可以影响传染病的严重性，包括感染SARS-CoV-2[4-6]。遗传因素的影响范围很广，从那些罕见的、影响巨大的突变，可以使一个人出现轻微症状和危及生命的疾病之间的区别[7]，到更常见的遗传变异，只对症状的严重性有适度影响[5]。

即便如此，与其他免疫介导的疾病（如自身免疫性疾病）相比，对传染病的人类基因组学研究仍然很少。

这有几个原因。其中最主要的是，传染病的研究重点通常是致病的微生物，而不是宿主。

此外，与社会人口因素（如年龄或获得医疗服务的机会）的影响相比，人类遗传变异对感染结果的影响通常相对较小[8]。识别这些一般不大影响需要对大型的、特征明确的人群进行研究，以产生足够的统计能力来揭示相关的遗传因素。

最后，与慢性病不同的是，描述传染病严重性和结果的窗口期往往只限于个人有症状的短暂时期。

作者克服了这些挑战，在大流行病开始时迅速建立了一个大型的国际合作。这个由大约3000名研究人员和临床医生组成的合作包括来自46项研究的数据，涉及49000多名COVID-19患者和200万名对照者，参与者从6个血统组和19个国家招募。

通过迅速行动，作者可以招募到有症状的患者，并通过建立国际合作，能够包括足够的参与者，以克服统计能力的限制。此外，他们试图通过收集一些已知风险因素的数据，如年龄和性别，来说明社会人口因素的作用，并将这些信息纳入统计分析。

为了在所有46个研究组中获得可比较的结果，作者定义了3个分析类别：

• 感染，包括有医生证实、实验室证实或自我报告的COVID-19的人；

• 住院，包括有实验室证实的中度至重度COVID-19的人；

• 以及危重病，有实验室证实的感染的病人住院，需要呼吸系统支持或死亡。

为了确定与COVID-19易感性和严重性相关的遗传变异，作者首先比较了每项研究中感染COVID-19的人和对照组个人之间数百万个遗传变异的频率差异。然后他们将所有46项研究的结果结合起来，以提高数据的统计能力。

通过这种综合分析，作者确定了13个与SARS-CoV-2感染和疾病严重程度相关的位点（图1），其中包括以前的COVID-19[4,5]人类基因组学研究中没有报道的6个位点。

4个位点影响对SARS-CoV-2的一般易感性，而9个位点与疾病严重程度有关。其中两个以前没有关联的位点只有在分析中包括东亚血统的个体时才被发现，这突出了在人类基因组学研究中包括不同人群的价值。

图 | 识别人类基因组中与COVID-19易感性和严重性相关的区域。COVID-19宿主遗传学计划[3]试图找出导致个人对COVID-19的易感性以及疾病严重程度变化的遗传变异。作者将49,562名COVID-19患者的基因组（包括13,641名因感染而住院的人，其中6,179名因该病而病危的人）与大约200万名没有已知感染的对照者的基因组进行比较。这种比较指出了基因组中的13个位置（位点）：其中4个位点的变体与COVID-19的易感性有关，而其他9个位点的变体则与疾病的严重程度有关。

为了更好地了解COVID-19的生物学特性以及将这些位点与疾病结果联系起来的机制，作者寻找了与每个位点相近的基因（即“候选基因”）。

他们确定了40多个候选基因，其中几个基因以前被牵涉到免疫功能或在肺部有已知的功能，这表明作者的发现所强调的基因组区域的变异可能通过呼吸系统对COVID-19的结果产生影响。

一个这样的例子是基因TYK2，该基因的变异可以增加对其他病毒、细菌和真菌感染的敏感性[9]。与此相呼应，作者报告说，携带TYK2某些突变的人因感染SARS-CoV-2而住院或患危重病的风险增加。

另一个例子是基因DPP9，作者发现该基因的一个变异，增加了感染COVID-19后患上危重病的风险。值得注意的是，同样的变体可以增加一种罕见的肺部疾病的风险，其特点是肺部组织的瘢痕化[10]。

COVID-19宿主遗传学倡议的这项研究是我们了解人类遗传学在SARS-CoV-2易感性中的作用的一个重要里程碑，然而，更多的工作仍有待完成。

未来的实验应该确定所有的基因、信号通路和生物机制，将所确定的基因组位点与COVID-19结果联系起来。

此外，尽管作者努力纳入遗传上多样化的研究群体，但大约80%的参与者是欧洲人的血统。未来的研究需要包含更多来自其他血统群体的个体，以确保研究结果适用于非欧洲人，并确定其他可能与其他血统的人的风险相关的位点。

作者的研究中无法解决的另一个复杂问题是SARS-CoV-2基因组中的特定变异和人类基因组中的变异对疾病结果的综合影响。

最后，正如作者提到的，他们无法完全控制所有的社会人口因素，如获得医疗保健的机会。尽管这种非遗传因素不太可能解释所有的研究结果，但它们可能会使遗传变异体和疾病结局之间的一些关联出现偏差。

尽管有这些限制，该研究结果的意义是深远的。

这项研究不仅对推进我们对人类对COVID-19的易感性的理解很重要；它还强调了全球合作对澄清传染病易感性变异的人类遗传基础的价值。

感染仍然是低收入国家死亡的首要原因之一，并且由于气候变化、城市化和人口数量的增加，感染是一个日益严重的全球威胁[11]。

人类基因组学可以成为一个有效的工具，用来了解对特定感染的免疫反应的生物机制，识别高危人群，并为现有或新出现的感染开发新的药物和疫苗。