新闻｜炎症时钟，预测衰老的标志物组合

2021年7月15日，斯坦福大学医学院和巴克老龄化研究所的研究人员开发了一个老龄化组合标志物组合，他们被称之为炎症时钟（iAge），这个标志物组合通过测量系统性慢性炎症，来预测病症、虚弱、免疫健康和老年慢性疾病是否会发生。

系统性慢性炎症是一个普遍存在的强烈健康不良信号，与所有九个老龄化标志和疾病有关，这些疾病共同代表了世界上残疾和死亡的主要原因。

这项技术诞生于斯坦福大学1000个免疫组群项目（KIP），该项目致力于利用全息技术平台和人工智能定义衰老和疾病的生物学基础。

研究人员认为，从长远来看，iAge将会作为预防医学的重要组成部分，会获得FDA的批准，并能够纳入医疗保险的范畴。这将是对医保体系的重大革新，要知道，目前医保体系严重倾向于治疗而不是预防。

在Nature Aging杂志最新发表的一项研究中（DOI: 10.1038/s43587-021-00082-y），Furman和他的同事表明，iAge跟踪了多种疾病以及特殊的寿命。

在对1001人的血液免疫组的研究中利用深度学习，他们还发现了一种与心脏老化有关的可改变的趋化因子（CXCL9），可用于早期检测与年龄有关的病理，并作为治疗的目标。

最初的分析结果包括来自902人的综合临床健康评估的信息，在独立的百岁老人队列和弗雷明汉心脏研究的全因死亡率中得到验证，该研究自1948年以来一直在跟踪成千上万人的健康结果。

涉及心脏健康的研究结果在另一组97名极其健康的成年人（25至90岁）中得到了验证。

虽然研究人员正在探索特定疾病的表型，但对老龄化的更倾向于理解疾病发生共性，以及这些如何同时预测多种疾病，即使今天世界上的癌症被治愈了，也只能将人类的寿命延长两年，因为他们会患上所有其他疾病。

数年前，多病症研究才被医学科学院宣布为医疗保健研究的首要任务。相关的问题包括：

• 临床医生需要花费更多的时间来治疗病人；

• 一种疾病的症状会加重另一种疾病的症状、治疗或用药；

• 以及多药治疗会增加不良医疗结果的风险。

研究人员认为，应该努力从更广阔的层面来对问题进行统筹规划，而不是仅仅单一的适应症。

这项新研究采用人工智能将KIP参与者的数据熬成一个综合体，研究人员称之为炎症时钟。iAge产生的单一数字分数是基于50种免疫信号蛋白（细胞因子）的水平，这些蛋白被发现是炎症年龄最有力的预测因素，其中一些是上调的，另一些则是有益的下调的。

一个人的iAge是高还是低取决于一个复杂的方程式，平均而言，百岁老人的免疫年龄比人们认为的“正常”年龄小40岁，但在研究中，也发现了一个例外，一个超级健康的105岁老人（住在意大利），他的免疫系统只有25岁。

研究人员还发现CXCL9和脉搏波速度测试（一种血管僵硬度的测量方法）的结果之间存在关联，确定了被现有实验室测试和临床评估认为是健康的人可能患有左心室肥大和血管功能障碍。

他说，尽管CXCL9本身不足以得出整体的炎症负荷，但发现这种小型免疫蛋白是iAge的最强贡献者。它通常被用来吸引淋巴细胞到感染部位，但正如研究人员所证明的，它的上调与炎症有关的多个基因，并参与细胞衰老、血管老化和不良心脏重塑。

正如Nature Aging论文中所述，沉默CXCL9能逆转人类和小鼠衰老内皮细胞的功能丧失。虽然一些人的炎症谱会显示出高CXCL9，但在其他免疫类型中却没有这种趋化因子。

iAge整体的测量方法相对简单明了。

KIP中个人的基线炎症水平首先与他们曾经或最终患上的10种衰老疾病相关联（多年来对150人进行了跟踪），为多病症提供了一个准确的评分系统。

该分析涵盖了不同的生理系统：癌症、心血管、呼吸系统、胃肠道、泌尿系统、神经系统、内分泌-代谢、肌肉骨骼、生殖系统、生殖系统和精神功能障碍。

值得注意的是，iAge可以用来提前七年预测谁会变得虚弱。

研究人员对29名老年人的一个分组进行了计算，使用的是2017年的虚弱评分，该评分是根据定时起床和走动测试得出的，回归到他们2010年的iAge上，并控制了计时年龄、性别、体重指数和CMV（表明疱疹病毒感染）。

在这项有1000名参与者的研究，测试是基于个人免疫类型的个性化干预措施。在之前的两项双盲、安慰剂对照试验中，结果表明iAge可用于降低炎症年龄，并使其达到最佳状态。

现在的问题是，能否在中期和长期改善老化表型。新的研究打算不仅证明iAge可以“将时钟倒转”，而且调查预防各种与年龄有关的疾病的临床意义。

该研究小组正在使用一个即将通过临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室。认证将使他们能够接收临床样本并发布研究结果的报告。

对系统性炎症的单一测试的可用性是突破性的，因为它作为一个“通用”的老年化标志，统一了当前的九项措施。

如果是慢性炎症，将有基因组的不稳定性，以及线粒体功能障碍和蛋白质稳定性问题。系统性的慢性炎症会引发端粒损耗，以及表观遗传学的改变。所有这九个标志，大体上都是由体内的系统性慢性炎症引发的。

大约120年来，人们已经知道免疫系统可以保护人们免受感染和疾病的影响。但衰老与慢性炎症有关的理论仅在20年前出现，而且到目前为止，还没有可靠的炎症标志物。

血红蛋白A1c与炎症有松散的联系，但其水平和随机影响也几乎没有差距。几十年来，高敏C反应蛋白测试也被用作衡量炎症的指标，以衡量心血管事件的风险，但它的预测能力很差。因此，"精明的心脏病专家 "不再青睐这种测试。

近年来，越来越多的预测衰老的标志物在逐步被发掘，有些基于遗传学，有些基于新陈代谢，这些都可能与生物的年龄有良好关联，但是，他们并不能对发病率和死亡率进行预测。

炎症标志物，能够做到这一点么？