|
酒后宿醉（Alcohol hangover，AH）被定义为大量酒精摄入后经历的一系列不愉快的生理病理反应。该反应常见于饮酒后数小时内（最多10h），尤其是血浆酒精浓度BAC>0.08%时，最多可持续24小时。目前已有超过47种症状被认为与之相关，最常见的包括疲劳、头痛、恶心、注意力障碍。部分症状可见于酒精依赖者的戒断期，此时其症状常更为严重、持续时间更长，可伴严重的焦虑、紧张、消极状态、发汗、癫痫发作。AH也可造成严重的执行功能（注意力、记忆力、精神运动性技能等）障碍以及日常技能（如驾驶）障碍，造成个体整体工作表现下降，造成车祸意外增加、旷工率增加、生产力下降（进一步影响社会效能）等。
目前关于AH相关的生理学机制及神经机制不明，相关的神经递质的变化可出现在临床症状之前，有助于反应症状的严重程度。多种因素被认为可能加重AH（表1），但仅部分被认为与AH严重程度有关。此外，免疫因素可降低前列腺素合成的抑制效果，也可能与AH严重程度有关。脱水和睡眠障碍是AH最常见的症状，与多种激素（VPA、皮质醇、电解质和葡萄糖浓度）变化有关。部分研究认为尿乙醇浓度与AH敏感人群的相关症状有关，包括恶心、注意力障碍、思睡、乏力、淡漠、出汗、胃痛、口渴、心跳加快、焦虑和睡眠问题等。乙醛糖醛酸苷和硫酸乙酯、乙醇代谢的非氧化性次要代谢产物（> 0.1％）与尿液乙醇浓度相关，但与总体AH程度无关。其他研究发现HA敏感或不敏感人群中，呼气中乙醇含量均与AH严重程度有关。因此，乙醇清除率可能与AH严重程度减低有关。其他含酒精饮料中的成分（尤其是同类物）被认为与AH严重程度有关（表2）。同源物（Congeners）指在蒸馏或发酵产生乙醇的过程中出现的可造成AH相关症状的物质，包括胺，酰胺，丙酮，乙醛，多酚，甲醇，组胺，杂醇油，酯和单宁等。高浓度的同源物存在于红酒、黑酒（brandy）以及低浓度清酒（vodka）中。甲醇是最主要的同源物，乙醇脱氢酶（ADH）会以比乙醇更慢的速度代谢甲醇，从而形成甲醛和甲酸，后两者均具有剧毒并可能导致宿醉。（常见于酒精饮料中添加的化学成分，以及在乙醇蒸馏或发酵过程中）
酒精首先被ADH代谢为乙醛，随后被乙醛脱氢酶（ALDH）代谢为乙酸。乙酸是乙酰辅酶A（CoA）的前体物质，随后在krebs循环中被转化为CO2和水。乙醛具有很强的毒性，但其很快被代谢（虽其在脑内清除率不明）。在东亚人群中约36%的患者在少量饮酒后出现潮红反应，表现为面颈肩部变红、恶心、心动过速和头痛（同样在AH中也有表现），这主要与该类人群缺乏线粒体ALDH基因导致乙醛聚集造成浓度升高有关；而在美国本土、澳大利亚、爱尔兰和英国人群也有少量人群出现类似症状，但并非高浓度乙醛聚集引起，而与作用于血管的胺类物质（包括组胺、儿茶酚胺）改变有关。既往关于乙醛与AH相关性的研究结论不一。有研究认为血清和尿液乙醛浓度在急性乙醇摄入后改变很小，而血清乙酸浓度在乙醇摄入后至少6小时内便可出现升高（提示乙酸在脑内代谢增加），提示乙酸作为大脑能量的来源之一，另有研究发现血液中乙酸浓度与头痛有关。（Ji C. Mechanisms of alcohol-induced endoplasmic reticulum stress and organ injuries[J]. Biochemistry research international, 2012.）ADH：酒精脱氢酶；ALDH：乙醛脱氢酶；CYP2E1：细胞色素P450 2E1；ROS：反应性氧化应激；GSH：谷胱甘肽；BHMT：甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶；MS：蛋氨酸合酶；Hcy，同型半胱氨酸；SAM：S-腺苷甲硫氨酸，SAH：S-腺苷同型半胱氨酸；TCA：三元羧酸；UPR：展开的蛋白质反应；GRP78：葡萄糖调节蛋白78；IRE1：肌醇需要酶；ATF6：激活转录因子6；PERK：蛋白激酶ds RNA依赖样ER激酶；CHOP：C / EBP同源蛋白；JNK，c-jun-N-末端激酶；NFB，核因子B；SREBP：固醇调节元件结合蛋白；Xbp-1：X盒结合蛋白1；GADD34：生长停滞和DNA损伤诱导蛋白。
急性乙醇摄入可影响众多神经递质系统，包括GABA、谷氨酸、多巴胺、5-HT和内源性儿茶酚胺系统。初始酒精摄入引起的刺激性毒性作用与多巴胺和脑源性营养因子（BDNF）有关，后者促进TrkB受体及下游信号通路激活。抑制性GABA能神经递质与兴奋性谷氨酸神经递质平衡也会改变，包括降低GABA和GABAR不敏感性，增加Glu和GluR抑制性。动物实验发现伏隔核细胞外谷氨酸水平下降，而其它部位的谷氨酸和GABA水平升高，可能与戒断反应有关。纹状体谷氨酸释放增加产生的毒性在慢性酒精摄入后戒酒的最初阶段以及“爆饮”后起着重要的作用。
乙醇可影响炎性反应过程，包括外周与中枢，两者间存在复杂联系。乙醇对抗原的反应可抑制细胞因子表达，从而造成对细菌等外源性物质的反应减弱。外周单核细胞及中枢小胶质细胞中的Toll样受体可被乙醇激活（引起NFκB激活），还可造成乙醇介导的肠源性营养不良（肠道内泄露的内毒素，造成神经胶质细胞和神经元细胞诱导炎症和氧化应激），从而引起多种症状，其严重程度低于慢性酒精中毒和戒断。AH期间血液、单核细胞、唾液中的细胞因子升高，不同细胞因子的变化与不同症状相关。在健康的非饮酒人群中，急性酒精摄入36小时后IL8升高，当酒精中毒，BAC到达0.12%时，IL-1Ra升高、MCP-1下降，在12小时BAC=0时，仅MCP-1升高。当摄入1.5g/kg的乙醇后13小时造成AH状态后，植物凝集素刺激单核细胞造成IL-10, IL-12和IFN-γ 分泌增加，但II-1b，IL-4，IL-6和TNFα与饮酒前无明显变化，且IFN-γ 与IL-12浓度与AH严重程度分值有关。此外，乙醇摄入9小时后，唾液中IL2, IL-4, IL5, IL-6, IL-10, IFNγ 和 TNFα 升高，而尿液中仅IL-4和IL-6升高。尿液中的细胞因子水平较唾液中更不明显，BAC一般在宿醉后9小时才能被检出。在宿醉期间酒精敏感和不敏感人群的细胞因子改变程度无差异，但通过免疫功能评分量表（immune function auestionnarire）比较发现，宿醉人群的免疫功能评分高于无宿醉者（前者免疫功能更差）。但目前细胞因子变化与个体免疫功能反应之间的相互关系并不明确。神经胶质细胞在酒精介导的神经炎性反应中起重要作用。小胶质细胞是大脑先天性免疫系统中最初的介质，既往研究发现饮酒后小胶质细胞数量增多，但通过免疫抑制剂抑制或清除其及其相关介质后并不能清除细胞因子，提示小胶质细胞在宿醉急性期并不表达细胞因子。宿醉相关的中枢神经介质仍需进一步研究明确。目前针对AH后炎性反应的直接证据为甲苯磺酸（NSAID）400mg，可减轻AH症状及其评分，降低血浆PGE2和血烷栓B的水平。
乙醇可损害线粒体DNA，尤其在肝脏中。但因脑细胞仅依靠线粒体进行有氧代谢功能，轻度的线粒体功能损害即可引起相关脑功能区（尤其是小脑、前额叶和海马）自由基产生和氧化应激障碍，影响突触重塑，从而引起相关症状。
脑干听觉诱发潜伏期是对听觉刺激的反应，反应听神经、耳蜗核、上橄榄和脑干下丘神经元的活动情况。研究发现AH者听觉阈值下降。
高级影像技术如MRS、fMRI、脑电图、脑磁图、PET等检查有助于检测大脑结构和功能异常。fMRI研究发现，饮酒后BAC=0.08%时，丘脑脑血流量增加；眼眶额叶、颞叶背外侧和海马区饮酒后8小时才激活。而心理运动警戒性任务可代偿前额叶和颞叶的结构功能，有助于解释两者的进一步关系。AH是一个多因素事件，涉及多种生物化学、神经化学事件及遗传相关因素。目前对于宿醉开始的确切时间的计算仍不能明确。经过多种实验及动物研究已识别出与宿醉状态相关的病理改变，包括炎性反应、神经递质、受体改变、线粒体功能障碍及酒精代谢产物等。不同因素可能与AH特定症状相关，需要进一步研究明确。参考文献
1.Delang N, Iudakhina E, Irwin C, et al. Consistency of hangover experiences after a night of drinking: A controlled laboratory study[J]. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 2020.2.Carpenter R W, Merrill J E. How much and how fast: Alcohol consumption patterns, drinking-episode affect, and next-day consequences in the daily life of underage heavy drinkers[J]. Drug and alcohol dependence, 2021, 218: 108407.3.Verster JC, Arnoldy L, Benson S, Scholey A, Stock AK. The Alcohol Hangover Research Group: Ten Years of Progress in Research on the Causes, Consequences, and Treatment of the Alcohol Hangover. J Clin Med. 2020 16;9(11):3670.4.Gunn C, Fairchild G, Verster JC, Adams S. Does Alcohol Hangover Affect Emotion Regulation Capacity? Evidence From a Naturalistic Cross-Over Study Design. Alcohol Alcohol. 2020 12:agaa123. 5.Mackus M, Loo AJV, Garssen J, Kraneveld AD, Scholey A, Verster JC. The Role of Alcohol Metabolism in the Pathology of Alcohol Hangover. J Clin Med. 2020 Oct 25;9(11):3421. doi: 10.3390/jcm9113421. |
