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初次看到周先生时，他眉头紧皱、言语焦虑，反复强调自己已经口服激素、保肝药物 1 年半了，还是黄疸，不断重复着「我到底怎么了......」 两年前患者查体发现胆红素增高，间接胆红素为主（具体不详）。当地医院就诊多次，反复检查血常规、肝功、腹部彩超，除了间接胆红素高其他均无异常，期间给予或激素、保肝药物治疗后复查间接胆红素仍不降。为进一步治疗就诊我院。患者既往体健，以间接胆红素升高为主就诊，就从间接胆红素为突破口：首先需要清楚胆红素来源、分类及代谢。胆红素是由含铁卟啉在体内代谢产生（卟啉：是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥(=CH-)互联而形成的大分子杂环化合物。其母体化合物为卟吩（porphin，C20H14N4），有取代基的卟吩即称为卟啉。如与镁配含有二氢卟吩位结构的叶绿素以及与铁配位的血红素，体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。80%～85% 的胆红素来自衰老的红细胞崩解。（红细胞主要成分为血红蛋白，血红蛋白是由 4 个亚基组成的结构，每个肽链可结合 1 个血红素形成 1 个亚基，每个肽链就是 1 个珠蛋白。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞系统将衰老的和异常的红细胞吞噬，分解血红蛋白，分解的血红蛋白生成和释放游离血红素，血红素在血红素加氧酶的作用下转化成胆绿素，再经过还原酶作用下变成胆红素。图源：《生物化学与分子生物学》第 8 版教材，P247这种胆红素是非结合性的（未与葡萄糖醛酸等结合），也因为不能直接与重氮化试剂反应，又称为间接胆红素。间接胆红素在运输至肝脏中与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素（直接胆红素）。图源：《诊断学》第 8 版教材，P37
知道胆红素代谢原理后，我们再来分析胆红素升高都有哪些原因。 | a.生成过多：红细胞破坏过多（溶血、输血血型不合、恶性疟疾）；b.肝摄取异常：肝损害（病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等）、吉尔伯特综合征等；c.肝内葡萄糖醛酸结合系统不成熟：婴儿生理性黄疸、哺乳性黄疸等；还有一些少见的比如剧烈运动、妊娠等 | | 肝脏疾病：产生的直接胆红素释放至外周血；胆道系统梗阻不能排出胆红素（胆道结石、肝癌、胰头癌等） | | 肝损害严重，导致肝脏合成间接胆红素能力降低、合成的直接胆红素直接释放入血
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该患者间接胆红素升高为主，下一步则需要寻找间接胆红素升高的原因。肝功：AST 23.6 umol/L，ALT 26.2 umol/L, IBIL（间接胆红素） 87.9 umol/L（↑），TBIL （总胆红素）97.6 umol/L（↑），LDH 177.9U/L。溶血指标：库姆实验、酸溶血试验、血红蛋白 A2测定、血浆游离血红蛋白测定等均无明显异常，PNH 克隆、贫血四项、抗核抗体谱、乙肝五项、丙肝抗体均阴性，腹部彩超无异常。图源：作者提供那能否排除最常见引起间接胆红素升高的溶血性黄疸呢？看一下溶血的诊断依据：根据指标，患者可以排除溶血性黄疸，结合其他指标也可以排除肝损害、药物等导致的黄疸。于是猜测患者患有吉尔伯特综合征，进一步完善检查，发现患者有吉尔伯特综合征 UGT1A1 基因。吉尔伯特综合征比较少见，具有家族性（与遗传有关，为常染色体显性遗传）。目前认为其发病机理主要是肝内胆红素结合异常。在人群中基因频率约占 2% ～ 5 %，此病在人群中的发病率并不低，但国内文献报道较少。
本征于 1901 年由 Gilbe rt 首先报告，又称特发性非结合性高胆红素血征，是体质性黄胆中最常见的一种。本病常被误诊为急性病毒性肝炎、其它慢性肝病或胆囊疾患、溶血性疾病等。临床报告不多，多见于青年男性，常由疲劳、情绪激动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒等诱发或加重。1、慢性间隙性黄疸，有家族病史，全身情况良好，亦无消化道障碍症状。发作期可有乏力、易疲劳及消化道症状。4、服用酶诱导剂苯巴比妥 2 周,血清胆红素显著下降。5、低热卡试验 400 kcal/d 2~3 天，血清胆红素浓度较试验前增加至少 1 倍以上，对本病有诊断价值。本文病例中患者排除了常见病因后直接检查基因，明确诊断。（注：如果用「药物间接诊断」，让患者先服用药物一段时间后再去复查胆红素是否下降，不如基因检测直观、方便。）
本病预后良好。据报道该病人的寿命可与正常人一样，临床医师应帮助患者解除不必要的思想负担。但该病患者成年后应避免与同样患有该病的异性婚配。本文病例中患者胆红素轻度升高，可不予治疗。今日病例中患者黄疸反复近 2 年，但一直被误诊，主要原因为患者所患疾病为罕见病，但认真分析一下就能发现，其实质就是胆红素升高的诊断及鉴别诊断，抓住主线，罕见病也能被诊断出来。
[1] Acase of Gilbert syndrome caused by UGT1A1 gene compound heterozygous.JZhejiang Univ（Med Sci）,2020,49（3）:406-408. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.04.13. [2] 梁志强,陈益平.一家三口患吉尔伯特(Gilbert)综合征[J].浙江临床医学,2002(11):802. [3] 束长存.Gilbert综合征一例报告[J].北京医学,2000(02):108. [4] 吉尔伯特综合征误诊1例, Clinical Focus，August 20,2005,Vol20,N0,16. |
