药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目(6）

FDA已批准在6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤的药品说明书中增加在用药前进行TPMT基因多态性检测的建议^[5]。CPIC建议TPMT低酶活性基因型患者在接受6-MP治疗时减少用药剂量，杂合子基因型个体起始剂量为常规剂量的30~70％，突变纯合子个体将剂量减少至常规用药剂量的1/10，或1周3次给予常规剂量的药物，或换用其他药物，以避免发生严重的造血系统毒性；TPMT活性极高的患者接受常规剂量的6-MP治疗时可能达不到治疗效果^[1]。

顺铂广泛用于多种实体瘤的治疗，耳毒性是其主要不良反应之一。儿童患者中顺铂所致耳毒性的发生率高达61％，多数情况下为双侧听力下降，并往往导致不可逆的听力丧失。听力监测是目前用于判断顺铂应用期间听力丧失的金标准。TPMT可通过促进顺铂-嘌呤复合物的代谢，减少其与DNA的交联，从而抑制顺铂所引起的细胞死亡。TPMT低酶活性等位基因可增加顺铂致耳毒性的风险，如携带TPMT*3B或*3C的儿童应用顺铂时耳毒性发生风险增加17倍，TPMT突变等位基因预测顺铂致听力丧失的阳性预测值达96％。2011年FDA批准顺铂修改说明书，增加了TPMT基因变异与顺铂所致儿童耳毒性的用药安全信息^[5]。建议携带TPMT突变等位基因的儿童换用其他疗效相当的铂类化疗药物如卡铂。

1.11 UGT1A1多态性检测

伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，在体内经羧酸酯酶代谢为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。SN-38作用靶为DNA拓扑异构酶I，抑制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结肠癌、肺癌、颈癌、卵巢癌等实体瘤的治疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，3-4级迟发性腹泻的发生率达40％以上，嗜中性白细胞减少症的发生率约10％，导致化疗提前终止。

SN-38在肝脏中经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G）。UGT1A1基因具有多态性，最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA重复次数多态UGT1A1*28。野生型等位基因含6次TA重复（TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28，rs3064744）。UGT1A1*28杂合子基因型个体SN-38葡萄糖醛苷化活性下降，突变纯合子个体SN-38葡萄糖醛苷化活性仅为野生型纯合子的35％。在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5％和50％。UGT1A1*6（G71R，211G>A）是东方人群中特有的突变等位基因，频率为13％，该等位基因使UGT1A1的活性下降70％，伊立替康毒性作用的发生风险增加，与伊立替康所致嗜中性白细胞减少症有关，可使4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍^[13]。FDA已批准对药物说明书进行修改，明确规定使用伊利替康前需进行UGT1A1基因型检测，以提高其用药安全^[5]。

2. 药物作用靶点基因多态性检测

2.1 ACE I/D多态性检测

血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是ACE抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）的作用靶点。ACE基因位于17号染色体17q23，其内含子16存在288 bp的Alu插入（Insertion）/缺失（Deletion）多态性导致三种基因型：II（插入纯合子）、ID（插入缺失杂合子）和DD（缺失纯合子），白种人、黑中人和亚洲人群中D等位基因频率分别为56.2％、60.3％和39.0％。

ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，DD基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显；在初治的高血压患者中，DD型患者福辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于ID和II基因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显^[14,15]。为取得最佳疗效，建议临床上在选择ACEI类药物进行治疗前对ACE I/D多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。