药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目(5）

1.9 SLCO1B1多态性检测

有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1，又称OATP-C、OATP2或LST1）特异地表达在肝细胞基底膜上，在肝细胞摄取和清除内源性和外源性物质如胆汁酸、非结合型胆红素、甲状腺素、他汀类药物、瑞格列奈、依那普利拉、替莫普利、缬沙坦、奥美沙坦、甲氨蝶呤和伊立替康活性代谢产物SN-38等中发挥重要作用。OATP1B1由SLCO1B1基因编码，该基因第5外显子521T>C（Val174Ala）多态性是亚洲人群中的主要遗传变异，等位基因频率为10~15％，该多态性显著降低OATP1B1对其底物的摄取能力，使他汀类药物如普伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等的血药浓度升高。SLCO1B1 521T>C多态性导致出现三种基因型：521TT（野生型纯合子）、521TC（突变型杂合子）和521CC（突变型纯合子）。

他汀类药物的严重不良反应包括肝功能下降和横纹肌溶解症等，携带521C等位基因的患者应用辛伐他汀、西立伐他汀时肌病的发生风险显著增加^{[10, 11]}。为降低他汀类药物严重不良反应的发生风险，建议临床上根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行治疗。

附表1. SLCO1B1 521T>C基因型与最大用药剂量的关系

1.10 TPMT多态性检测

巯嘌呤类药物如6-巯基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）、6-硫鸟嘌呤（thioguanine，6-TG）和硫唑嘌呤（azathioprine，AZP）等是一类具有免疫抑制作用的抗代谢药。6-TG和6-MP常用于恶性肿瘤的化疗，AZP则主要用于自身免疫性疾病及器官移植患者。AZP作为前体药物在肝脏经谷胱甘肽转移酶转化为6-MP。6-MP经次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶代谢为巯基次黄嘌呤单磷酸盐（thioinosine monophosphate，TIMP），后者再经过一系列的过程代谢为活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotide，6-TGN）后发挥抗肿瘤作用。6-MP也可经TPMT代谢为无活性的6-甲巯基嘌呤(6-methyl MP，6-MMP)。TPMT的活性与红细胞及造血组织中6-MP活性代谢产物6-TNG的水平呈负相关，TPMT活性降低可使巯嘌呤类药物的造血系统毒性（严重的骨髓抑制）增加。

TPMT酶活性分布存在多态性现象，TPMT遗传变异是导致其酶活性降低的主要原因。正常活性的TPMT由TPMT*1等位基因编码，TPMT*2（rs1800462，238G>C，Ala80Pro）、TPMT*3A（rs1800460460G>A，Ala154Thr； rs1142345，719A>G，Tyr240Cys）、TPMT*3B（rs1800460460G>A，Ala154Thr）、TPMT*3C（rs1142345，719A>G，Tyr240Cys）是导致TPMT活性下降的主要SNP或单倍型。TPMT基因型可分为3种：野生型纯合子（TPMT*1/*1）、杂合子和突变纯合子。野生型纯合子个体具有正常的TPMT活性，杂合子个体TPMT活性降低，而突变纯合子TPMT酶活性极低甚至缺乏。此外，2种突变等位基因纯合子（TPMT*2 /TPMT*3A和TPMT* 3A /TPMT*3C）个体也缺乏酶活性^[12]。在白种人群和非裔美国人群中，野生型纯合子基因型的频率约90％，突变杂合子基因型的频率约10％，突变纯合子基因型的频率约0.3％。中国人群中TPMT*3杂合子基因型频率约2.2％，未检测到TPMT*2等位基因。