药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目(3）

他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体，从而抑制乳腺癌细胞的增殖，广泛应用于雌激素受体阳性乳腺癌的治疗。他莫昔芬主要通过其活性代谢产物4-羟他莫昔芬和吲哚昔芬发挥作用，其活性产物抑制细胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。CYP2D6活性下降可导致他莫昔芬的疗效下降^[6,7]。美国FDA建议雌激素受体阳性的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治疗前进行CYP2D6基因型检测，以确保药物的疗效^[5]。

CYP2D6可将三环类抗抑郁药阿米替林代谢为无活性的代谢产物，因此IM和PM个体血浆中阿米替林的浓度升高；同时，CYP2D6也是阿米替林活性代谢物去甲替林的主要代谢酶。CPIC指南建议EM基因型个体使用常规剂量的阿米替林，IM基因型个体阿米替林的起始剂量降低至常规剂量的75％，PM基因型个体选用其他不经CYP2D6代谢的药物，或将阿米替林的起始剂量降低至常规起始剂量的50％，以避免不良反应的发生^[1]。

昂丹司琼为一种高度选择性的5-羟色胺受体拮抗剂，用于防治术后、化疗及放疗引起的恶心呕吐，然而其在部分患者中疗效不理想。CYP2D6是昂丹司琼的主要药物代谢酶之一，CYP2D6 UM个体由于体内携带3个拷贝的CYP2D6基因，药物代谢加速，昂丹司琼的预防恶心呕吐的作用减弱。CPIC指南指出携带3个CYP2D6等位基因的UM基因型个体昂丹司琼的疗效下降^[1]。

1.5 CYP3A5*3多态性检测

CYP3A5参与他克莫司、咪达唑仑、氨苯砜、可的松、尼菲地平等多种药物的代谢。CYP3A5基因第3内含子内22893位存在6986A>G的突变（rs776746，CYP3A5*3），该SNP可导致CYP3A5mRNA异常剪接，引起终止密码子过早剪切CYP3A5蛋白，从而使其失去酶的活性，因此CYP3A5*3纯合子个体肝脏和肠道CYP3A5蛋白表达和活性显著下降。CYP3A5*1等位基因频率存在显著种族差异，白种人群中为10%--15%，中国人群中为28％，而黑种人群则高达60%--80%。

他克莫司（tacrolimus，FK506）为大环内酯类免疫抑制剂，临床上广泛用于肝、肾、心、肺、胰等器官移植患者的免疫抑制治疗，其主要不良反应包括继发性感染、肾毒性、神经毒性、胃肠反应、代谢障碍以及淋巴增生性疾病和肿瘤等。器官移植患者应用他克莫司后血药浓度偏低可导致急性排斥反应和药物敏感性降低；血药浓度偏高则容易发生肾毒性、神经毒性、糖尿病、高血脂症、高血压和胃肠道紊乱等不良反应。导致他克莫司毒副作用的发生。CYP3A5在他克莫司的代谢中起重要作用，其活性降低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应增加。CPIC指南建议携带CYP3A5*3/*3基因型的移植患者减少他克莫司的用药剂量，以避免发生药物不良反应^[1]。

具体而言，可根据欧洲科学家委员会的建议或中国人群他克莫司用药剂量计算公式进行他克莫司剂量的调整。欧洲科学家委员会的建议：CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.15mg/kg/day；CYP3A5*1/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为0.20mg/kg/day；CYP3A5*1/*1基因型患者他克莫司的起始剂量为0.25mg/kg/day。

中国人群根据CYP3A5*3基因型给予初始剂量：CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.075mg/kg/day；CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1基因型患者基因型患者他克莫司的起始剂量为 0.15mg/kg/day；

基于中国人群的他克莫司用药剂量公式：

他克莫司稳定剂量= 5.409 – 2.584*CYP3A5GG^a – 1.732*CYP3A5GA^b+0.279* ABCB1C 1236T^c+0.205*ABCB1G2677T^d-0.163*donor type^e-0.149*CCB^f - 0.140 * infection^g-0.197* Hypertension^h

a.   CYP3A5GG：AA=0，GG=1；

b.   CYP3A5AG：AA=0，AG=1；

c.   ABCB1C1236T:0 for CC, 1for CT or TT;

d.  ABCB1G2677T: 1 for GG or GT, 2 for TT

e.   移植类型：活体移植=1，其他=0；

f    CCB:合并使用钙通道阻滞剂为1，不合并为0.

f.    感染：感染=1，未出现=0；

g.   高血压：高血压=1，未出现=0。