华法林基因多态性的临床应用

美国国家食品和药品监管局(FDA)2007年在华法林药品处方信息上添加了基因对于药物疗效的影响，之后于2010年修订华法林的药物处方信息，将基因对于华法林药效的影响纳入到考虑范围内，提出医师可以为患者提供基因检测的机会，并提供了基于 VKORC1和 CYP2C9 2个基因的华法林剂量表格。旨在强调基因对于华法林药效的影响。

近年来，许多研究团队通过将基因型连同其它相关影响因素一起，建立了基于药物基因组学的华法林剂量公式，并且以不同的方式包括前瞻性的随机抽样验证和回顾性的验证，就剂量公式的临床价值进行了评[29,30]。

2005年Sconce等[28]建立以年龄、身高、 VKORC1和 CYP2 C9为影响因素的剂量公式：

这可以解释约55%个体间华法林维持剂量的差异( R2=0.55)，作者通过回顾性研究的方式评估了该剂量公式的临床价值，其预测的维持剂量和实际维持剂量具有很高的相关性( r=0.80, P<0.001)。

2009年Huang等[4]通过研究266名中国汉族服用华法林剂患者基因多态性及其他相关因素对华法林维持剂量的影响，建立了基于 VKORC1和 CYP2C9的剂量公式，线性回归模型可以解释54.1%个体间华法林剂量差异。随后针对156名中国汉族患者通过随机分组的方式，对剂量公式进行了前瞻性验证，结果显示当患者华法林用药剂量稳定后，2组间华法林剂量呈现出相关性( R2=0.454, P<0.001)。

随后在2012年Wang等[30]通过将101例中国汉族的心脏瓣膜置换的患者分为2组(实验组50名,对照组51名)，实验组按照Huang等[4]建立的剂量公式进行，对照组以传统给药方式给药,研究周期为50 d。结果显示实验组相对于对照组患者可以更快地从初始服药阶段进入维持剂量的服用阶段[实验组(27.5±1.8)d，对照组(34.7±1.8)d, P<0.001],且2组间华法林的维持剂量呈现出较好的相关性( r=0.684, P<0.001)。

2次前瞻性研究均给出了理想的结果，提示基于药物基因学的剂量公式可以更好的指导华法林的使用。上述针对华法林初期治疗的前瞻性研究中，所给初始剂量都是基于维持剂量公式而计算得出的，而华法林用药过程中，出血或者抗凝不足等不良事件往往发生在用药初期,对于临床而言初始剂量尤为重要。

2011年Gong等[29]针对初次用药患者以建立的“WRAPID”初始剂量公式进行了前瞻性研究，“WRAPID”包含了负荷剂量表格和维持剂量公式，其中负荷剂量即指在第一次服用华法林时给药的剂量。该研究按照基于基因型的剂量表格在初次服药的前2 d进行给药，在给药时按照不同的体重也对给药剂量进行了矫正。最后结果说明“WRAPID”公式可以更好地为房颤和深静脉血栓患者在服用华法林时提供帮助。这是迄今针对初始华法林用药较为全面的1次前瞻性研究，但“WRAPID”中负荷剂量表格并没有将年龄,或者其他相关基因的SNPS列为影响因素。

基于药物基因学的剂量公式的建立,主要囊括了 VKORC1, CYP2 C9 2个基因的多态性位点和其他相关因素。但是由于许多其他基因如 CYP4 F2、 EPHX1、 GGCX等基因的多态性同样会影响个体间华法林剂量的差异，因此也有许多研究将以上基因一同纳入到剂量公式中，旨在更好地估计华法林剂量。

Gu等[15]以127名中国汉族人群为对象,研究基因多态性及其他因素对于华法林维持剂量的影响。所涉及的基因包括 VKORC1和 CYP2 C9外,还增加了 EPHX1基因的1个多态性位点 EPHX1 691A>G(rs4653436)。通过多重线性回归建立的模型包含年龄、体重、 VKORC1-1639G>A、 EPHX1691A>G、 CYP2C9 *3 和CYP2C9 IVS3-65G>C等影响因素,最终可以解释76.8%个体间华法林剂量差异( R2=0.768)。

虽然华法林基因剂量方程的研究取得了不小的进展，但对于其临床应用依然存在争议。部分学者对于将华法林药物基因学研究的临床价值持乐观态度。他们认为虽然使用之前纳入年龄、体重、患病史、药物和食物的影响的剂量方程可以缩短患者服药后达到有效治疗范围(INR值控制在1.83.0之间)的时间[31]，但是通过将已经被公认和华法林剂量相关的 CYP2C9和 VKORC1基因的多态性一同列入到剂量方程，可以更好的指导患者在用药初期避免抗凝过量的发生。

据文献报道，如果将基因型的检测一同列入到华法林治疗过程中，并按其结果指导用药，美国服用华法林的患者每年可以避免4 50022 000例严重出血事件的发生[32]。

要推广以华法林药物基因学为指导的给药方式，需要更大规模的临床实验去验证其可靠性。无论是支持用药前进行基因多态性检测的学者，还是反对的学者均一致认为在初始阶段基于药物基因学的华法林剂量公式，对于防范出血或者血栓形成发生的临床价值有待更多随机、大样本、多种族的前瞻性研究去论证[33,34]。如果最后临床验证结果是可行的话，那么基于药物基因学的华法林剂量公式将有效改善口服抗凝药物的药物治疗安全性和成本效益。

总之,在诸多耐药相关基因中，华法林相关基因是研究较为多的1项，最有望成为个体化治疗的切入点。但目前研究多以高加索人群为主,国内研究也多以维持剂量的回顾性研究较多，涉及基因不全面，没有涵盖初始及维持剂量的基因—剂量方程及前瞻性验证。仍需进一步的研究，更有效、安全地为中国服用华法林的患者合理使用华法林提供帮助。