重视Lp(a)内胆固醇含量对高LDL-C估计的影响

最近一期AACC杂志上刊登了“应对所有具有家属性高胆固醇血症的成员，检测Lp(a)”的社论。社论是依据本期杂志上刊登来自澳大利亚Chan和Pang的文章。指出了家属性高胆固醇血症的病人中，凡是Lp(a)升高的，应该对病人的Lp(a)内含的胆固醇进行检测估计。因为这些胆固醇在LDL-C中占有了较大比例。对不少病人是否真的为高LDL-C要予以重新估计。我们也许没有考虑到这样的问题。其实，提出这个问题的，早在2011年，多位日本研究者开始了对Lp(a)含有的胆固醇量进行了研究，当时就提出，以Friedwald等式估计的LDL-C，需要考虑Lp(a)内胆固醇含量的影响。

为此，我将这两篇文章均加载在这篇微信中。期望大家认真阅读。

冯仁丰

应对所有疑似具有家属性高胆固醇血症的个体检测Lp（a）

本期CC杂志，Chan和同事们明确地展现了很大比例的家属性高胆固醇血症（FH）诊断，可以被脂蛋白（a）的胆固醇含量解释。按照以往的研究，所有临床FH中的25%可以被高Lp（a）解释。这样的数据至少有2个不同的解释方式。有些会争论，高Lp（a）导致对FH的“错误分类”；而另一个，包括我们会认为，高Lp（a)代表了临床FH的直接遗传原因。在任何情况下，二者研究显示了，具有FH和高Lp（a）二者的个体们，具有非常高的心血管疾病的风险。所以，应对具有FH的疑似的所有个体检测Lp（a）。

Lp（a）于1963年被挪威的医学遗传学教授Kare Berg发现。它有一个类似于LDL的颗粒与一个通过二硫键结合到LDL的载脂蛋白B-100部分apo（a）蛋白组成。Lp（a）主要由遗传确定，主要在LPA上有2个变异体确定。第一个是环饼IV的2型（KIV-2）的不同拷贝数，导致Lp（a）的许多不同异构体大小。在Lp（a），环饼V为单一拷贝，而环饼IV有多个拷贝，它又可被区分为10个类型。Lp（a）KIV-2可以有不同数量，从2到＞40个，重复的个数与Lp（a）血浆浓度呈反相关。依据种族、KIV-2重复个数，解释了在总的血浆Lp（a）浓度中有30%到70%的变异。第二，多个单核苷酸多态性也位于LPA区域，与血浆Lp（a）浓度有关，最广泛研究的是rs10455872和rs3798220，但几个其他也出现了。

血浆Lp（a）浓度在个体间可以差1000倍，偏态分布的尾部高度地偏向于高浓度。早期以群体为基础的预期研究，报告了在Lp（a）浓度和心血管疾病风险间有矛盾的关系。这些混淆的结果的原因可能是，Lp（a）检测很复杂，作为apo（a）各种异构体大小的结果，因为当存在较大的同工型时，不是很依赖同工型的测定可能会高估Lp（a）血浆浓度，而当存在较小同工型时可能会低估浓度。而且，许多早期的研究使用的Lp（a）样品，已经被冰冻多年，会影响Lp（a）的结构以及对它的检测。

但是，较近期的预期研究和荟萃分析，所有已经报告了高Lp（a）浓度和心血管疾病增加的风险有关。多个研究也发现了在KIV-2的较低个数[与Lp（a）高浓度有关]和心血管疾病高风险的联系。更重要的是，使用门德尔随机化设计的研究最终说服了大多研究者和临床医生，Lp（a）是一个心血管疾病的遗传因果风险因子。门德尔随机化，是等位基因在开始时被随机化设定，以确认因果关系，不仅是表型[在血浆Lp（a）情况下]，而且也是基因型（与表型有关）与有兴趣的终点有关。大型门德尔随机化研究，首先确定了高Lp（a）浓度和较高风险的心肌梗死和冠状动脉心脏病间的因果关系。最近，Lp（a）已经进一步被确定了对主动脉狭窄、缺血性中风、心血管死亡、以及所有原因死亡的因果风险因子。

Lp（a）的生理的和病理生理的角色很大部分没有明确。因为Lp（a）的发展演变中独立地发展成熟了两次，欧洲刺猬和人类、类人猿、和一些猴子中，Lp（a）大多也许看来在早期生命中授予了一个生存的优势（至少在现代医学前）。因为KIV-2与纤溶酶原（plasminogen）具有同源性，它会间接地促进血栓形成，通过抑制纤维蛋白溶解，修复创伤。理论上，这可增加在分娩时母亲和婴儿的存活。在确定动脉粥样硬化的老年个体中，抑制纤维蛋白溶解和因此促进血栓形成，可导致心肌梗死、缺血性中风、动脉粥样硬化狭窄（表现为心绞痛和间歇性跛行），以及主动脉狭窄。但是，也有可能高Lp（a）通过它的LDL含量可刺激动脉粥样硬化的发展。

家属性高胆固醇血症（FH）是一个常染色体显性遗传，大致上在250名个体中发现1例，FH的个体具有非常高的LDL胆固醇浓度；但是，这些个体的大部分依然未被诊断。大多研究具有临床上被诊断为杂合或纯合子FH的个体中，Lp（a）浓度与非FH比较是高的。如何去除血浆中Lp（a）的途径依然不明确。因为Lp（a）在FH病人缺乏LDL受体是高的，看来Lp（a）可在循环中被清除，正如LDL被LDL受体清除。但是，否认这个想法，因为他汀上调了LDL受体，却没有减少Lp（a）的浓度。

2016年，我们发表了一篇文章，关于高Lp（a）作为一个临床FH可能的原因。我们发现，来自哥本哈根一般人群研究的46200例个体，Lp（a）浓度在可能或确定为FH的个体中要高12mg/dl。按照Dutch荷兰脂类临床网络指标，高于不像具有FH的个体。在检测LDL胆固醇中，直接地或按照Friedwald公式计算的，LDL胆固醇包括了不仅是LDL颗粒内的胆固醇，而且也包括了在Lp（a）中的胆固醇。换言之，LDL胆固醇包括了Lp（a）的胆固醇。在我们的分析中，在“proper正确”LDL胆固醇前，从LDL胆固醇减去Lp（a）的胆固醇，被用于确定临床诊断FH，Lp（a）浓度，在可能或确定为FH的个体，与不像具有FH的个体中很相似。总之，高Lp（a）胆固醇含量被发现占有按照荷兰脂类临床网络（DutchLipid Clinic Network）和Simon Broome指标诊断的在所有个体中的25%。

正如以往提及的，Lp（a）对一般人群中个体中是很大范围的心血管疾病的遗传因果风险因子，无论个体的LDL胆固醇浓度高低的个体已经被展现了。而且，同时具有高Lp（a）的FH病人，处于极端的心血管疾病的高风险，特别是心肌梗死（2）。在哥本哈根一般人群研究中，我们发现，在使用非FH和低Lp（a）浓度（≤50 mg/dl）的个体为参考，心肌梗死的危害率，在可能或确定FH与低Lp（a）浓度的个体为3.2（95%CI，2.5-4.1）；对可能或确定FH和高Lp（a）浓度（＞50mg/dl）的个体为5.3（95%CI，3.6-7.6）。

2019年第10期AACC杂志上，Chan和同事们非常认真地检查了Lp（a）浓度对FH诊断的影响，使用了不同的临床指标。为此，他们研究了在澳大利亚脂类门诊中907例成年病人，为疑似具有FH。使用的指标为DutchLipid Clinic Network和Simon Broome，二者均依据LDL胆固醇浓度诊断FH；另外，Lp（a）浓度和遗传FH信息是可用的。对LDL胆固醇浓度内的Lp（a）胆固醇含量调整后[占总Lp（a）脂类的30%]。研究发现，经重新分类，在907例病人中出现“不像FH”的，按照DutchLipid Clinic Network指标为74例（8%）。按照SimonBroome指标的为207例（23%）。这样重新分类率最大的在具有Lp（a）浓度＞100mg/dl的病人，对于荷兰指标为48%；SimonBroome指标为36%。进一步，具有高Lp（a）浓度的FH病人中，过早发生冠状动脉疾病的发生率为26%；Lp（a）浓度正常或偏低的FH病人为17%（P＜0.01），支持了我们先前的发现。经调整LDL胆固醇内的Lp（a）的胆固醇含量后观察到FH的重新分类，显著地改善了诊断准确度，这是通过ROC曲线下的面积去预示致病的遗传FH变异体。

Chan等的研究是及时的，因为在许多国家。已经实施了国家的努力去发现和诊断FH的个体。重要的是，欧洲和美国协同声明现在推荐过筛所有高Lp（a）浓度的疑似FH个体。

另外，尽管我们近期没有有效地治疗去降低Lp（a），激励新的药物去降低Lp（a），即将进行随机化试验的第2和第3阶段，期望它们将显示减低Lp（a）是有效和安全的，以减少心血管疾病的风险。

Chan和同事们的研究添加到已经现有的证据，所有疑似FH的个体应进行Lp（a）的检测；另外，我们坚持所有个体已经为心血管风险预测做了脂类检测方案的，无论是否为FH的疑似者，应进行一次Lp（a）的检测，以确认那些在遗传上为心血管疾病较高风险的病人。

Lp(a)-胆固醇：血清胆固醇的一个显著成分

摘要：

背景：已知Lp(a)是富含胆固醇的脂蛋白，但是，Lp(a)-胆固醇[Lp(a)-C]的分布对血清胆固醇和LDL-C的水平没有完全评价。

方法：我们对具有的Lp（a）浓度范围从9~129 mg/dl的55名个体，确定了血清Lp(a)-C，我们形成了一个免疫亲和凝胶检测方法，血清与交联了多克隆抗-Lp(a)山羊抗血清制备的IgG的Sepharose 4B凝胶。将Lp(a)分离后，我们确定了血清Lp(a)-C浓度。检测方法的确认显示了在特异性和重现性上有满意的结果。

结果：Lp(a)的胆固醇平均含量以Lp(a)-C/Lp(a)确定，为29.5±10.4%。血清Lp(a)-C值被发现，与血清Lp(a)质量有高度相关（r=0.923，p＜0.001）。在Lp(a)水平超过50 mg/dl时，Lp(a)-C对血清总胆固醇的分布为10.2%。另外，Friedwald等式过度地估计了血清LDL-C达20.4%。

结论：每个Lp(a)分子含有约30%的胆固醇。在明显升高的Lp(a)浓度的个体中，在评价血清LDL-C时应考虑Lp(a)-C。