卢志明教授：神经胶质瘤与前列腺癌致病机制及诊断治疗方法研究 ...

神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占所有颅内原发肿瘤的三分之一，可发生于中枢神经系统的任何地方，而胶质母细胞瘤（GBM）又是其中恶性程度最高的一种，且病死率高。长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过200bp的非编码RNA，有研究表明lncRNA在多种中枢系统疾病的病理生理及转归中起关键作用。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一篇综述阐述了lncRNA对早期神经胶质瘤识别、治疗和免疫治疗中的作用。该文章发表在Frontiers in Immunology（2022 IF=7.3）。

文章从lncRNA在神经胶质瘤形成和发展，肿瘤免疫微环境中所发挥的作用以及lncRNA作为神经胶质瘤诊断和预后生物标志物等方面进行了详细的阐述。文章指出，在神经胶质瘤细胞中，lncRNA可增强细胞增殖、迁移、上皮间质转化和侵袭能力。转录组分析研究的各种重要进展让我们了解到免疫相关lncRNA可作为免疫细胞特异性基因表达调节器，它们既能够促进免疫反应，也能够抑制免疫反应。表明lncRNA可能是提高肿瘤免疫治疗疗效的潜在靶点。由于对神经胶质瘤缺乏不同的诊断和治疗方法，因此lncRNAs或可作为神经胶质瘤诊断、预后的生物标志物和潜在的治疗靶点。

虽然不少研究都表明lncRNA是神经胶质瘤潜在的诊断和治疗点，对提高神经胶质瘤患者存活率具有重要意义，但目前大多数lncRNA的特性并没有很明确，并且在开发相关治疗方法时，药物如何突破血脑屏障进入大脑分布需要重点考虑。近期有研究表明，lncRNA可作为表观遗传学调节因子，促进先天免疫记忆反应。作者表示，未来的研究应侧重于检测神经胶质瘤中lncRNA的细胞间异质性，这将有助于开发出基于RNA的创新治疗方法来应对这种恶性肿瘤。

外泌体是一类直径为30-150nm的细胞外囊泡，由脂质双层包裹蛋白质、脂质、mRNA、miRNA和DNA等内容物存在于细胞外环境中，在细胞间通讯、调节等方面发挥着重要作用。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一篇综述详细阐述了外泌体的重要作用，并表示外泌体或可成为未来神经胶质瘤的重要诊断和治疗工具。该综述发表在Frontiers in Oncology（2021 IF=5.738）。

该文章首先对外泌体的生物学方面进行了详细阐述，并探讨了外泌体在神经胶质瘤发生中的作用。血管生成是神经胶质瘤发展中的关键过程，而外泌体可通过各种途径促进内皮细胞的血管生成能力，促进神经胶质瘤的发展。此外，外泌体可增加包括神经胶质瘤在内的各种癌症的转移从而促进癌症的进展。

随后对外泌体作为神经胶质瘤的生物标志物、作为神经胶质瘤治疗靶点、作为各种治疗药物重要递送方式、作为神经胶质瘤中的治疗反应监测指标等方面分别进行阐述，并对外泌体在胶质瘤诊断和治疗中作用的相关临床试验进行了分享，提出外泌体的确有望成为未来诊断和治疗神经胶质瘤的有效工具。

总之，外泌体是一种新的细胞通讯模式，它促进了细胞之间的信息传递，并改变肿瘤微环境，促进癌症的进展。若结合机器学习、scRNA-seq和高通量筛选等先进技术，持续探索外泌体在肿瘤发生发展中的作用，将有助于我们更全面的了解肿瘤的相关分子过程，更有助于我们发现有效的生物标志物和外泌体靶向肿瘤治疗方法，从而提高神经胶质瘤治疗的药物使用率和疗效。

神经胶质瘤是一种侵袭性肿瘤，临床主要治疗方法是手术切除和药物治疗，替莫唑胺（TMZ）是目前胶质细胞瘤的标准治疗药物之一，在神经胶质瘤患者临床管理中发挥着重要作用，然而近乎一半的患者对TMZ具有耐药性。因此深入了解TMZ在胶质瘤治疗中的耐药机制具有重要意义。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一项研究揭示了lncRNA HOTTIP介导的上皮间质转化（EMT）和miR-10b在神经胶质瘤细胞的TMZ耐药性中发挥着关键作用。该研究发表在Frontiers in Oncology（2022 IF=4.7）。

该研究通过A172、LN229和SF268神经胶质瘤细胞系来探索TMZ耐药性，发现SF268胶质瘤细胞对TMZ具有特别的抗性，该细胞系对TMZ的IC50值（抑制一半所需的药物或者抑制剂的浓度）比其他两种细胞系高十倍。

近年来，lncRNA在神经胶质瘤进展中的作用已被确定，因此，研究人员重点关注lncRNA对神经胶质瘤细胞TMZ耐药性的调节作用。结果发现lncRNA HOTTIP在SF268细胞中表达明显增高，并且在A172和LN229细胞系中HOTTIP的过表达显著增加了对TMZ的IC50值，同时增加了细胞增殖、迁移、克隆形成以及血管生成和转移标志物等。

此外，该研究还发现SF268细胞中miRNA-10b和间充质标记物Zeb1/Zb2表达增加，E-钙粘蛋白表达减少，表明EMT在TMZ耐药性发挥作用。HOTTIP过表达的A172和LN229细胞中也具有类似的EMT和升高的miR-10b水平。在HOTTIP过表达细胞以及SF268细胞中miR-10b的沉默逆转了EMT，所有细胞对TMZ的敏感性相应增加。

总之，lncRNA HOTTIP在神经胶质瘤细胞中可通过诱导miR-10b和EMT产生TMZ耐药性，提示HOTTIP和miR-10b可能是神经胶质瘤治疗的关键靶点，但仍需要更多的研究来进一步验证这一结论。

前列腺癌（PC）是男性常见的肿瘤，在世界范围内发病率较高。尽管近年来对PC早期治疗及放疗和化疗等方面取得了明显进展，但对转移性PC的效果却不尽人意。外泌体因其优异的生物物理特性，有望成为PC新型生物标志物，并基于它开发出新的治疗方法。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一篇综述总结了外泌体促进PC浸润和转移、介导耐药性和构建肿瘤微环境的潜在机制和临床应用。该文章发表在Biomarker Research（2022 IF=11.1）。

外泌体是由细胞释放到细胞外，并包裹蛋白质、脂质、mRNA、miRNA和DNA等内容物的纳米大小的囊泡。这些囊泡通过向受体细胞传递核酸、蛋白质等物质来促进细胞间的信息传递。近年来，许多研究探索了外泌体介导PC中上皮-间充质转化、血管生成、肿瘤微环境建立和耐药性等机制，也为发现PC新型诊断标志物及开发其预防治疗有效药物提供了新的理论基础。

与其他纳米载体相比，外泌体表现出以下特定优势：在生物流体中高度稳定，对承载物具有良好的保护作用，可以包裹高浓度的生物标志物，可根据其分子含量区分肿瘤风险、亚型、复发可能性以及进展情况。此外，它们可以通过尿液标本获得，更加方便快捷。而外泌体生物屏障通透性、循环时间长、低毒性、低免疫原性和可修饰性等优点，也赋予了它们在作为治疗载体时的巨大优势。

总之，该文章综述了外泌体在PC发生发展和信号传导中的作用，并展示了外泌体在PC诊断和治疗中的应用前景。尽管在外泌体的应用前景广阔，但仍有一些如调节PC中外泌体参与的分子机制仍不清楚，分离和鉴定技术需要大量标本并且价格昂贵等问题需要我们解决。

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是前列腺癌（AdPC）中的特殊病理亚型。目前从AdPC到NEPC转变的潜在机制尚未完全明确。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一项研究表明，SRY相关HMG-box基因2（SOX2）可通过LSD1介导的整体表观遗传调节NEPC进展，是NEPC的有效调控因子。该研究发表在Laboratory Investigation（2020 IF=5.6616）。

该研究从转录数据库筛选出NEPC进展中重要调控因子，发现SOX2是与AdPC表型相关下调基因的最主要驱动转录因子。随后使用慢病毒载体系统建立了SOX2稳定过表达的细胞系，探究SOX2对AdPC特异性基因表达的影响，并证实了SOX2对AdPC特异性基因表达的抑制作用。为了在全局转录组水平上探索SOX2响应机制并阐明SOX2驱动AdPC信号抑制的分子机制，研究人员对SOX2过表达细胞和对照细胞进行了转录组测序，结果表明SOX2更有可能通过表观遗传修饰来抑制AdPC特异性基因，而并非直接结合来抑制。

进一步研究表明，赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）是SOX2的关键靶标，有助于AdPC特异性基因的整体组蛋白修饰低甲基化。富集分析预测SOX2是参与NEPC特异性基因上调的驱动基因。然而，单独的SOX2在体外只能轻微诱导一些神经内分泌标志物的表达。此外，该研究还阐述了SOX2过表达细胞的分子特征，可能会对雄激素剥夺疗法（ADT）产生耐药性，并倾向于神经内分泌转分化。

总之，该研究确定了SOX2是NEPC的有效调控因子，通过LSD1驱动激活表观遗传调控，显著抑制AdPC特异基因的表达及轻微诱导某些神经内分泌标记物的表达，并提示LSD1可能是预防NEPC进展的新靶点。