形态学案例分析

CASE 7——多发性骨髓瘤继发浆细胞白血病

病史摘要

患者，男，75岁；2019年10月因胃部不适就诊于当地医院，查M蛋白升高，免疫固定电泳示IgG κ型，血清FLC＜100，血肌酐127 μmol/L，骨穿涂片提示骨髓增生活跃，粒红二系增生活跃，巨核细胞减少，浆细胞2%；骨髓活检示骨髓浆细胞肿瘤，表达CD138CD38CD56及κ，不表达λ、CD34及MPO；骨髓流式：2.61%异常浆细胞群，表达CD138、CD38、CD56、CD200、CD27及ckappa；染色体正常。建议患者行PET-CT进一步明确病变范围，患者拒绝，此后未复诊。2021年体检报告示血肌酐161.5μmol/L。2022年3月起患者乏力感加重，食欲较前减退，未予重视。5月患者体检报告示血肌酐261.2 μmol/L。7月因上述症状进行性加重，就诊于我院。

查体：神清，精神可，皮肤粘膜无明显苍白、黄染、瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及明显肿大，双肺呼吸音清，未及明显干湿性啰音，心律齐，未及病理性杂音，腹平软，无明显压痛、反跳痛，双下肢不肿。自发病以来，患者食欲较差，睡眠及精神可，大便干燥，尿中泡沫较多，无尿少等，近4个月体重下降约10kg。

实验室检查

【血常规】

血常规示贫血伴血小板减少。白细胞分类见浆细胞5%。

【外周血涂片】（RBC）

红细胞小不一，偶见破碎红细胞，可见红细胞缗钱样排列。血小板散在分布，偶见大血小板。

【外周血涂片】（WBC）

白细胞分类见中性粒细胞百分比下降，浆细胞5%。浆细胞胞浆内可见类Auer小体的棒状结构。

【生化】

生化检查示血糖略高，白蛋白降低，白球比倒置，肾功能异常，肌酐、尿素升高。

【免疫】

血清免疫球蛋白IgG、轻链κ、游离κ轻链、κ/λ比例明显升高；免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM明显降低；血清蛋白电泳γ球蛋白升高，M蛋白阳性；免疫固定电泳显示为IgG，κ型。

【骨髓细胞形态学】

骨髓增生明显活跃，粒红比2.04:1。粒系增生受抑，嗜酸性粒细胞可见。AKP积分：63分/100N.C. 红系增生受抑，以中晚幼红为主，成熟红细胞形态呈缗钱状排列。巨系增生活跃，血小板散在或成簇可见。浆细胞增生明显活跃，原幼浆+成熟浆细胞占46%（幼浆为主），可见双核浆及形态异常浆细胞，部分细胞胞浆内可见棒状结晶。

诊断意见：结合病史及细胞形态，提示MM骨髓象（浆白待排）。

【流式免疫表型】

初步筛查结果（以所有有核细胞设门）：

1、淋巴细胞约占31.6%，其中CD3+：73.9%，CD3-CD56+CD16+：21.9%，CD19+：3.1%；成熟T细胞CD3、CD5、CD7、CD56抗原表达未见异常，NK细胞CD56、CD7、CD5抗原表达未见异常，成熟B淋巴细胞未见免疫球蛋白轻链限制性表达。

2、粒细胞群体约占31.6%，单核细胞约占4.2%

3、CD34+：＜0.1%；未见明显异常随喜、T和B系原始细胞群体。

异常提示：以所有有核细胞设门，可见异常浆细胞29.7%，CD45阴性，FS较大、SS中等；未见正常浆细胞。异常浆细胞免疫表型如下：

表达：CD38（st）、CD56、CD138、CD45（dim）、胞浆κ轻链

不表达：CD3、CD5、CD7、CD27、CD34、CD123、CD19、CD22、CD20、CD33或CD13、CD81、CD117、胞浆λ轻链

结论：以所有有核细胞设门，该患者骨髓中可见异常浆细胞增生，约占29.7%，该群细胞CD38st CD138+CD56+CD19-CD117-CD81-CD27-CD45-、胞浆κ轻链限制性表达，请结合临床。

【分子生物学】

分子生物学检查发现IGH、IGK基因重排。

FISH检测到FGFR3-IGH融合，未检测到CCND3-IGH、CCND1-IGH、MAF-IGH、MAFB-IGH融合

【影像学检查】

PET-CT示1、全身骨质疏松，颅骨、双侧下颌骨、左侧锁骨胸骨端、双侧肩胛骨、胸骨、右侧第5侧后肋及右侧第9侧肋、左侧第1后肋及第11侧后肋、脊柱多节段椎体及附件、骨盆多次、左侧胫骨远端多发小低密度灶或溶骨性骨质破坏伴代谢异常增高（其中右下颌骨、左锁骨、胸骨见明显软组织肿块形成），双侧肱骨上段及左侧股骨中上段髓腔代谢不均匀增高，以上病变考虑MM浸润，建议结合（胸骨柄及左锁骨头）病理学检查。

病例讨论

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一类克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家位列血液系统常见恶性肿瘤第2位[1-2]。患者多为老年，中位诊断年龄为65-74岁[3-4]。本案例患者自2019年起于外院检查发现M蛋白升高，免疫固定电泳IgG κ型，骨穿示浆细胞2%，骨髓活检示骨髓浆细胞肿瘤，骨髓流式示2.61%异常浆细胞群，提示浆细胞疾病，未引起重视。血肌酐逐年升高，2019年为127 μmol/L，至2022年升至261.2 μmol/L，患者因病情加重前来就诊。

本院实验室检查血常规示贫血（100 g/L）伴血小板减少，外周血涂片见红细胞缗钱状排列，白细胞分类见浆细胞5%，且胞浆内可见类Auer小体的棒状结构。生化检查示校正血清钙＞2.75mmol/L，白球比例倒置，肾功能进一步受损，肌酐升至303μmol/L。免疫固定电泳显示为IgG，κ型，血清κ/λ明显升高＞100。骨髓细胞形态学提示浆细胞增生明显活跃，原幼浆+成熟浆细胞占46%（幼浆为主），MM骨髓象（浆白待排）。流式细胞免疫分析提示异常浆细胞增生，约占29.7%，胞浆κ轻链限制性表达。PET-CT示多发溶骨性骨质破坏。上述实验室与影像学检查满足多发性骨髓瘤骨髓单克隆浆细胞比例≥10%、CRAB以及受累/非受累血清游离轻链比≥100的诊断要素。此外，合并外周血浆细胞比例5%的结果，提示患者为继发性浆细胞白血病。

浆细胞白血病（Plasma cell leukemia, PCL）是一种罕见血液系统恶性肿瘤，分为原发性PCL或MM白血病转化所致的继发性PCL。过去以原发性PCL为主，现今随着治疗手段的发展，MM患者生存期的延长，近半数PCL患者为MM继发。PCL的临床表现可包括MM的CRAB表现和其他白血病表现如：白细胞增多、贫血、血小板减少、感染、肝、脾肿大。形态学特征为显微镜镜检外周血涂片克隆性浆细胞比例升高，而MM患者的外周血涂片中极少见克隆性浆细胞，可与之鉴别。既往诊断PCL需浆细胞比例≥20%或绝对值≥2.0×10⁹/L，但有报道提出外周血涂片发现浆细胞比例≥5%或或绝对值≥0.5×10⁹/L提示高水平的循环浆细胞，若不及时治疗，将很快进展为PCL。国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）已将该阈值改为≥5%[5]。原发性PCL的免疫表型常表达CD20、CD23、CD28、CD44和CD45，不常表达CD9、CD56、CD71、CD117和HLA-DR抗原，借此可与MM继发的PCL相鉴别[6-8]。PCL无典型的细胞遗传学异常，多数患者存在复杂核型，且与快速进展性或高危MM明确相关的异常十分常见，其中最常见的为13q缺失和13号染色体单体。本案例患者FGFR3-IGH融合既t(4;14)也是PCL患者常见的高危异常之一。

参考文献

[1]Wang S, Xu L, Feng J, et al. Prevalence and incidence of multiple myeloma in urban area in China: a national populationbased analysis[J]. Front Oncol, 2020, 9: 1513.

[2] Liu W, Liu J, Song Y, et al. Mortality of lymphoma and myeloma in China, 20042017: an observational study[J]. J Hematol Oncol, 2019, 12(1): 22.

[3] Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78:21.

[4] Bladé J, Kyle RA. Multiple myeloma in young patients: clinical presentation and treatment approach. Leuk Lymphoma 1998; 30:493.

[5] Fernández de Larrea C, Kyle R, Rosiñol L, et al. Primary plasma cell leukemia: consensus definition by the International Myeloma Working Group according to peripheral blood plasma cell percentage. Blood Cancer J 2021; 11:192.

[6] García-Sanz R, Orfão A, González M, et al. Primary plasma cell leukemia: clinical, immunophenotypic, DNA ploidy, and cytogenetic characteristics. Blood 1999; 93:1032.

[7] Kraj M, Pogłód R, Kopeć-Szlezak J, et al. C-kit receptor (CD117) expression on plasma cells in monoclonal gammopathies. Leuk Lymphoma 2004; 45:2281.

[8] Kraj M, Kopeć-Szlęzak J, Pogłód R, Kruk B. Flow cytometric immunophenotypic characteristics of 36 cases of plasma cell leukemia. Leuk Res 2011; 35:169.