是淋是髓，到底谁说了算？

王珏 | 无锡市人民医院

郑潇寒 | 南京脑科医院

部分急性白血病的原始细胞缺乏向单一造血系列分化的特征，这就是急性未明系列白血病（ALAL）。这类白血病主要包括急性未分化白血病（AUL）和混合表型急性白血病（MPAL）。MPAL是急性白血病的一种高危亚型，临床较为罕见，可以是原始细胞群同时表达两种或两种以上谱系抗原，过去称为双表型白血病，也可以是原始细胞呈双克隆，分别来源于不同的原始细胞系，过去称为双系列型白血病；甚至可以兼具以上两种情况。诊断MPAL主要依赖免疫表型。

男性，56岁，乏力纳差伴左上腹痛1月余，外院查血常规异常，拟诊急性白血病收治入院。

查体：体温37°C，神志清楚，呼吸平稳，头颅，躯干，四肢，口腔未见出血点，贫血貌，腹部平坦，无包块，肝脾未及肿大。

血常规：白细胞数1.49*10⁹/L，血红蛋白58g/L，血小板计数48*10⁹/L。

图1 血常规报告

血片：可见原幼细胞

图2 外周血片×1000

图3 外周血片×1000

骨髓细胞学检查：有核细胞增生明显活跃，原幼细胞占74%，红系占1.5%，淋巴细胞占22.5%，巨核细胞及血小板少见。

图4 骨髓片×1000

图5 骨髓片×1000

图6 骨髓片×1000

图7 骨髓片×1000

该类原幼细胞胞体大小不一，圆形或类圆形，胞浆少见，深蓝色，少数细胞可见空泡，核圆形或可见切迹，核染色质粗颗粒状，部分细胞可见核仁，另外涂抹细胞较易见，形态倾向于原幼淋巴细胞。

图8 骨髓片×1000，POX染色

图9 骨髓片×1000，POX染色

图10 骨髓片×1000，POX染色

然而，细胞化学染色显示约15%的原幼细胞呈髓过氧化物酶（MPO）阳性。我们都知道，MPO染色是形态鉴别急淋与急非淋的重要手段，若阳性≥3%，考虑急非淋，若阳性＜3%，考虑急淋可能的可能性大，当然也不排除急性髓系白血病微分化型，急性原始单核细胞白血病及急性巨核细胞白血病等，我们报告该患者为急性髓系白血病（M1型）。

然而流式免疫分型结果还是很意外，流式报告该患者为急性B淋巴细胞白血病（Pro-B-ALL)

图11 流式免疫分型报告

细胞遗传学检查：

图12 细胞遗传学报告

分子生物学检查：WT1阳性。

图13 分子生物学报告

NGS二代测序：

图14 二代测序报告

骨髓活检：

图15 骨髓活检报告

骨髓细胞形态报告AML，流式报告ALL，这个病人究竟该如何诊断，我相信临床医生也会比较困惑。要想解决这个问题，首先我们就得先来了解混合表型急性白血病（MPAL）。

MPAL是表达两类或者两类以上系列抗原标记的白血病，目前对MPAL的诊断还是以欧洲EGIL积分系统及WHO2016诊断标准为主。

表1 欧洲白血病免疫特征工作组（EGIL）的标志积分系统1998

注：

①积分的算法：表达在1或2或0.5分这三个大框里的指标都算相对应的积分，而不是单个指标分别积相应的积分。比如，共表达CD19/CD20/CD10只能算积1分，只表达CD19也算积1分；而不是前者积3分，后者只积1分。

②现在认为cyCD79a不应记为2分，因T系也可表达之

表2 将单一原始细胞群组确定为一系以上类别的条件（WHO 2016，修订第4版）

注：

①若原始细胞不止一群，不必满足以上标准；

②若原始细胞仅有一群，且具有典型的前体B淋巴细胞免疫表型，而流式MPO弱表达是髓系分化的唯一证据，不宜诊断为MPAL

根据EGIL积分系统，需要2个谱系的积分＞2分，才可诊断为双表型白血病，该患者B系积3.5分，髓系积1分，符合急性淋巴细胞白血病伴髓系表达。而根据WHO 2016诊断标准，该患者细胞化学染色MPO阳性，CD19强阳性伴cCD79a和CD22阳性，符合MPAL的标准。

MPAL的诊断标准：

1. 原始细胞≥20%（外周血和/或骨髓）

2. 原始细胞表达1系以上系列特异型标记

3. 诊断MPAL的时候需排除AML伴重现性遗传学异常，AML伴FGFR1基因重排，慢性髓系白血病急变，AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）及治疗相关AML（t-AML）。

根据WHO 2016，MPAL可分为五种亚型，

①MPAL伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1；

②MPAL伴t(V;11q23);KMT2A重排；

③MPAL，B/髓系，非特指型（NOS）；

④MPAL，T/髓系，NOS；

⑤MPAL，罕见型，NOS。

MPAL目前无标准治疗方案，临床多以AML，ALL或两系兼顾的方案诱导治疗为主，且ALL方案的缓解率最高。

新进展

第3版、第4版和修订第4版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类是美国血液病理学会（SH）、欧洲血液病理协会与血液病理学会学会（EAHP）与世界卫生组织/国际癌症研究机构（WHO/IRAC）的合作成果。

但在对修订第4版进行更新时，SH、EAHP和WHO/IRAC未能继续合作，因此产生了两个分类体系：SH和EAHP主导的国际共识分类（ICC），以及WHO/IRAC主导的第5版WHO分类。

以下是未明系列急性白血病的分型（第5版WHO，表3）

以下是MPAL的系列归属标准（第5版WHO，表4）

最大的变化就是该版本不再将细胞化学/免疫组化的MPO阳性作为髓系分化的标志。

以下是未明系列急性白血病的分型（国际共识分类ICC，表5）

ICC的介绍文献里没有MPAL的系列归属标准，但采用ICC分型的欧洲白血病网（ELN）急性髓系白血病（AML）诊疗建议里提供了下表（表6）：

笔者认为这应该就是ICC的归属标准，相比于修订第4版，最大的变化是髓系部分增加了“或至少两种髓系标记，如CD177、CD33、CD13”。

由于MPAL临床罕见，预后差，易复发，形态检验者应加强对该疾病的认识，对于MPO阳性率较低的患者应想到MPAL的可能，另外原始细胞形态对MPAL也有一定提示，易出现原始细胞大小不一，核不规则及胞浆伪足的现象，我们在对该患者的回顾性分析中发现，确实有部分细胞可见伪足。

但有些病例确实无法根据形态识别，比如原始细胞MPO阴性形态学报告为ALL的病例中，必然会混入一些MPAL，只有形态与免疫分型相结合，并及时与临床沟通，才能更精准的诊断MPAL，减少其遗漏与误判。

参考文献

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