家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识

经典的家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤^[1]。FH患者早发动脉硬化性心血管疾病风险明显增高，而早期筛查和尽早接受药物治疗可改善FH患者的存活率。目前，FH已受到国际社会广泛关注，并相继发布了相关诊断和治疗专家共识或指南，但FH诊断率和治疗率仍严重不足。根据中国患者血脂异常特点，参考国内外临床研究证据和相关指南共识，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组、中华心血管病杂志编辑委员会组织制定本共识，旨在提高我国临床医生发现FH患者的能力，促进FH的早期诊断和治疗，规范FH的临床管理。

FH是由于低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）介导的LDL在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，最主要是编码LDLR、载脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilin/kexin type 9，PCSK9）和LDL受体衔接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）的基因突变，其中以LDLR基因突变最为常见。随着基因测序技术的发展，越来越多的基因，如STAP1、LIPA、PNPLA5等被认为可能也和FH的发病相关。除单基因突变致病外，部分FH患者可能是多基因突变的叠加效应所致。FH可分为杂合子（heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH）、纯合子（homozygote familial hypercholesterolemia，HoFH）、复合杂合子和双重杂合子4种类型，以前两类多见。由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险明显增高。HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡；未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见^[1,2]。因此尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH患者临床预后的重要措施。

HoFH较为罕见，患病率为1/100万~3/100万。HeFH患病率约为0.20%~0.48%^{[3,4,5,6,7,8,9]}，但最近的研究提示，采用荷兰临床脂质网络（Dutch Lipid Clinic Network，DLCN）标准（表1）在总人群中HeFH的患病率高达2%^[1]。基于江苏营养研究的数据，采用临床标准（改良的DLCN标准）诊断FH，中国人群FH患病率为0.28%（标化后为0.18%）^[10]。我国学者研究发现，在冠心病患者（n=8 050）中采用基因诊断确诊的FH检出率为3.5%^[11]。而单纯采用临床指标（DLCN标准），早发心肌梗死患者中FH患病率为7.1%^[12]。基因检测是FH诊断的金标准，但与临床诊断之间可能存在不一致的情况，所以专家建议更准确的FH诊断需要结合临床指标和基因检测。最近我国学者同时采用基因测序和改良的DLCN标准，发现我国早发心肌梗死人群中FH的患病率可高达23.6%。诊断标准的不同是造成FH患病率差异较大的原因之一。FH的知晓率和诊断率均非常低，大多数国家的诊断率<1%，治疗状况更差。丹麦普通人群研究结果显示，在明确的或可能的FH患者中，仅48%的FH患者接受了他汀类药物治疗^[5]。

FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C水平明显增高和早发ASCVD，早期可无症状。

1．血清LDL-C水平明显升高：

HeFH患者或HoFH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍^[13]。国外研究显示未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，常>13.0 mmol/L（500 mg/dl）^[14]。2002年中国居民营养与健康状况调查研究显示成人血清LDL-C水平的第95.0和97.5分位值分别为3.5 mmol/L（135.1 mg/dl）和3.8 mmol/L（146.7mg/dl），儿童为2.66 mmol/L（102.7 mg/dl）和2.92 mmol/L（112.7 mg/dl）^[15]。我国FH患者的血清LDL-C水平有待于进一步研究。

2．早发ASCVD：

早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性^[16]。HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，并可见急性心肌梗死、猝死等心血管事件^[17]。在丹麦普通人群研究中，确定或很可能的FH患者冠心病发病率为33%，未接受降脂治疗的FH患者冠心病发病风险是非FH患者的13倍^[5]。我国研究显示44.2%的FH患者罹患心血管疾病，FH患者冠心病风险较非FH患者增加15倍^[10]。FH患者早发ASCVD除累及冠状动脉外，也可累及主动脉、颈动脉和肾动脉，出现相应的临床表现。

3．黄色瘤：

皮肤/腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位^[18]。FH的黄色瘤可以分为疹样黄素瘤、块状黄素瘤、睑黄素瘤和腱黄素瘤，早期可仅表现为跟腱增厚。腱黄素瘤对FH诊断价值最大^[18]，HoFH患者黄色瘤比HeFH患者出现得更早更明显。

4．脂性角膜弓：

脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积，约30%的FH患者有脂性角膜弓^[18]。<45岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH的重要临床指标。

5．其他：

HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等。

早期筛查和诊断是降低FH患者ASCVD发病风险，改善临床预后的重要举措。

（一）筛查流程和内容

筛查可分为针对所有人群的普遍筛查和局限于某些重点人群的选择性筛查，本共识建议采用后者。根据我国人群血清胆固醇水平的特点以及FH的临床表现，为确定FH可疑人群，促进FH患者早期诊断和早期治疗，建议符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程：（1）早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；（2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L（146.7 mg/dl），儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外继发性高脂血症者；（3）有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况。

筛查需要完成以下内容：（1）家族史：询问早发ASCVD及FH家族史，家族成员（特别是一级亲属）的血清LDL-C水平，以及是否存在黄素瘤和脂性角膜弓等FH特征性的临床表现。（2）临床病史：是否为早发ASCVD患者，除关注冠心病的发病外，不要忽略卒中和外周动脉粥样硬化病史；同时要询问是否存在可使LDL-C水平继发增高的疾病，例如甲状腺功能减低、肾病综合征以及某些药物等，特别要注意除外和FH临床表型相似性较大的谷固醇血症。（3）体格检查：除规范的全身查体外，要特别关注有无黄色瘤和脂性角膜弓。对存在跟腱黄素瘤，或脂性角膜弓（<45岁）的患者要高度怀疑FH。（4）检测血清LDL-C水平：是筛查的必检项目。虽然基因检测是FH诊断的金标准，但无论基因突变检查有无异常发现，对可疑人群均需进行血LDL-C水平检测。

本共识建议一旦发现FH患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属的级联式筛查（cascade screening）。级联式筛查是效价比较高的FH筛查方式^[19]，新英格兰在过去20年内通过这种方式至少发现了27 000例FH患者，中国既往FH的级联筛查也效果显著^[20]。

（二）诊断标准

作为遗传性疾病，检测到LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH。早期FH的诊断主要根据皮肤/腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血LDL-C水平和早发ASCVD也成为FH重要的临床诊断依据。目前国际上尚无统一的FH诊断标准，常用的有Simon Broome标准^[21]、DLCN标准^[1]、日本标准^[18]和美国早期诊断早期预防组织（Make Early Diagnosis-Prevent Early Death，MEDPED）标准^[22]。其中以DLCN标准应用最为广泛（表1），依据患者的得分分别诊断为：确诊FH（>8分），FH可能性大（6~8分）和可能的FH（3~5分）。在FH的临床诊断标准中，确定血LDL-C诊断水平是最关键的工作之一。日本是较早开展FH研究的国家之一，日本学者通过对419例FH和937例非FH患者研究发现，当血LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）时，诊断FH的敏感性和特异性分别为94.3%和99.1%；而血LDL-C水平≥4.9 mmol/L （190 mg/dl）时，诊断FH的敏感度和特异度分别为92.1%和99.1%；因此，2012年日本的"家族性高胆固醇血症处置指南"将诊断FH的血LDL-C界值定为4.7 mmol/L（180 mg/dl）^[18]。我国对FH的研究起步较晚，没有统一的FH诊断标准。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，本共识建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH:（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。

对于LDLR、Apo B、PCSK9和LDLRAP1基因检测到致病突变者也可诊断为FH。FH的筛查与临床诊断流程见图1。

（三）鉴别诊断

在确诊FH前需要除外一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病。

1．继发性高胆固醇血症：

甲状腺功能减退、肾病综合征等因素可出现继发性高胆固醇血症。

2．植物固醇血症（sitosterolemia/phytosterolaemia）：

FH和植物固醇血症都以早发冠心病及全身黄色瘤为典型表现，植物固醇血症也是由基因突变所致，但二者的致病基因不同。通过血清植物固醇水平测定或基因检测可以鉴别^[14,23]

1．治疗目标：

合并与不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目标值分别为<1.8 mmol/L（70 mg/dl）^[24]和<2.6 mmol/L（100 mg/dl）；儿童FH患者血LDL-C的目标值<3.4 mmol/L（130 mg/dl）。若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50%。

2．治疗性生活方式改善：

健康科学的生活方式是FH治疗的基础措施，要鼓励患者戒烟，进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食。控制体重，建议患者积极参加体育锻炼。但由于严重的动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄等可能会导致心绞痛、晕厥，乃至猝死，所以建议FH患者在体育活动开始之前仔细评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉受累情况。

3．药物治疗：

FH诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗。如临床诊断的FH未发现已知基因的致病突变仍建议给予积极的降低胆固醇治疗。

建议成人FH的治疗方案如下：（1）他汀类药物：为首选药物，不仅可降低血LDL-C水平，还可改善FH患者的预后。建议使用最大耐受剂量的强效他汀^[25]。（2）联合治疗：FH患者常需联合调脂治疗。对他汀类药物单药治疗效果不好或因药物不良反应不能耐受大剂量他汀类药物的患者，可联合使用不同类别调脂药物。他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布是联合治疗的首选推荐。（3）PCSK9抑制剂：能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对LDL-C的清除能力^[26]。临床研究显示，依洛尤单抗（evolocumab）和alirocumab在HeFH患者中均具有强效降LDL-C的效果^[27]，已获得欧洲药物管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准用于HeFH患者。evolocumab也可用于HoFH患者。本共识建议对经上述治疗仍不达标者可加用PCSK9抑制剂。FH治疗流程见图2。

4．其他治疗：

FH的其他治疗方法包括：（1）脂蛋白血浆置换：若药物联合治疗效果欠佳，可考虑血浆置换。血浆置换主要用于HoFH患者，对伴有冠心病的高危HeFH患者或对他汀类药物不耐受或药物治疗下血LDL-C水平仍较高的HeFH患者也可以采用^[14]。（2）肝脏移植和外科手术：肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植纠正肝细胞上LDLR、PCSK9、Apo B等基因的的分子缺陷，虽然可以降低LDL-C水平，但由于移植后手术并发症和死亡率高，以及供体匮乏等因素难以作为主要的FH治疗手段。部分回肠旁路或血管腔分流术曾是FH的治疗方法之一，但目前已不建议使用。（3）基因治疗：由于FH遗传的复杂性和目前基因治疗本身的局限性，该方法尚处于实验探索阶段。我国对FH的研究尽管取得了可喜的成绩，但尚处于起步阶段，FH的知晓率、诊断率和治疗率均处在较低水平。所以在现有条件下对FH的筛查、诊断和防治达成共识，必将有助于推动我国FH研究和FH患者的早期诊治，改善患者预后，造福社会。