儿童非输血依赖型地中海贫血的诊治和管理专家共识

地中海贫血（简称地贫）是一组以珠蛋白肽链合成障碍为特征的遗传性异质性疾病，因基因型变异种类繁多，临床表现呈明显多样性。根据临床严重程度和是否需要定期输血将地贫分为输血依赖型地贫（transfusion-dependent thalassemia，TDT）和非输血依赖型地贫（non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT），后者发病率远高于前者。近年来国内外研究显示，未接受规范治疗的NTDT患者随着年龄增加出现严重并发症（如血栓形成、肺动脉高压、腿部溃疡、肝纤维化、铁过载等）的概率显著升高，其长期生活质量甚至低于规范治疗的重型β地贫患者［1-3］。2013年国际地贫联合会（thalassaemia international federation，TIF）发布了NTDT 管理指南，为NTDT提供了诊断、治疗和管理方面的指导［2］。但国内尚无NTDT尤其是针对儿童NTDT患者的指导意见，有必要制定符合我国国情及临床实际的专家共识。本共识通过借鉴国内外相关领域的研究成果与经验，结合我国儿童NTDT的诊治现状，旨在为我国NTDT儿童患者提供相关治疗和管理指导，以保障儿童正常生长发育，减少至成年期的相关并发症。

1    NTDT定义

相对于主要为重型β地贫（thalassemia major，TM）、 血红蛋白（hemoglobin， Hb）持续＜70 g/L的TDT， NTDT是指一组不需要终生依赖输血维持生命， 而仅在特殊情况或特定临床状况下（感染、 手术或妊娠等）需要偶尔或间断输注红细胞的地贫。主要包括中间型β地贫（thalassemia intermedia，TI）、中间型α地贫（hemoglobin H disease，Hb H病）、 β地贫复合Hb E（Hb E/β地贫）3种。本共识针对TI与TM的划分根据多数文献做了精简［4］（见表1）。针对Hb E/β地贫，TIF推荐按病情严重程度进行积分分度，其积分系统见表2［5］。积分＜4分者为轻度，4～7分者为中度，＞7分者为重度，轻度和中度患者属于NTDT，重度属于TDT。

需要注意的是，NTDT的定义主要依据临床是否对输血依赖，而非基因型。研究表明，受遗传修饰因素影响，同种基因型的临床表现严重性可以差异很大，因此不能仅凭基因型预测临床表型［4，6］。TDT与NTDT的基因型存在部分重叠，如β+/β0可能是TDT， 也可能是NTDT， β+/β+常为NTDT，β0/β0常为TDT， 但当有基因修饰因素影响时， β+/β+可以表现为TDT， β0/β0可以表现为NTDT。Hb E/β地贫既可表现为TDT， 也可表现为NTDT。基因为--SEA/-α3.7、 --SEA/-α4.2、 --SEA/αWSα的Hb H病多表现为NTDT， 而基因为--SEA/αCSα和--SEA/αQSα则部分表现为TDT。此外， αCSα/αCSα、 αQSα/αQSα和αCSα/αQSα仅2个基因突变亦可表现为Hb H病样的NTDT。

2    NTDT临床表现与诊断

由于发病分子基础的复杂性和遗传异质性，NTDT临床症状与体征个体差异性很大，早期可表现为轻度贫血，多数患儿于婴儿期后逐渐出现中重度贫血（Hb 70～90 g/L ），少数可到成年期才发现贫血，脾脏轻度或中度肿大，轻度黄疸，骨骼改变较轻。其临床表现介于轻型和重型之间，部分患者随着年龄的增长发展为输血依赖。HbH病患儿如合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。长期慢性贫血影响生长发育，引发慢性肺动脉高压、髓外造血性假瘤形成等并发症。由于肠道铁吸收增加，机体内长期积累的过量铁易沉积于肝脏，其次沉积于心脏和内分泌等器官，导致肝纤维化、心肌病、糖尿病、甲状腺功能减退等［1-2，7］。NTDT的主要类型与临床表现见表3。

NTDT的诊断依据： （1）临床表现； （2）地贫家系调查； （3）外周血象： 呈小细胞低色素性贫血；（4）血红蛋白分析， 采用毛细管电泳法， 可提高Hb H带的检出率； （5）地贫基因检测， 应包括我国常见的17种β地贫突变基因型、 3种缺失型（--SEA、 -α3.7、 -α4.2）和3种非缺失型（αCSα、 αQSα、αWSα）α-地贫基因型。NTDT还需与缺铁性贫血、 铁粒细胞性贫血、 阵发性睡眠性血红蛋白尿、 先天性红细胞生成异常性贫血相鉴别［1-2，7］。