CAR-T细胞研发最新进展

细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种的细胞，经体外操作后回输人体的治疗方法，经过体外操作后的细胞可以用于疾病的治疗，也可以用于疾病的诊断或预防。细胞治疗主要指过继性细胞治疗（ACT），可分为非特异性（包括NK、CIK等）和特异性（DC-CIK、TCR-T、CAR-T等）。今天，我们主要介绍CAR-T。

CAR-T全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理是将病人体内取得的T细胞，用基因工程方法经激活、转染、修饰、扩增后，重新注射到病人体内，通过激发人体自身的免疫系统来消灭肿瘤。优点：CAR-T克服了MHC的限制性，可更有效的杀伤抗原特异性的肿瘤细胞，减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸，同时具备抗原抗体结合特异性好、亲和力高的优势。

将T细胞装上GPS，通过这些GPS，使T细胞定位到肿瘤细胞上，从而对肿瘤细胞进行杀伤作用。

1、获取病人血液，其目的是获取T淋巴细胞

2、在体外对T细胞进行修饰，并进行激活和扩增，以CD19靶点为例，在血液肿瘤细胞上，CD19的表达含量呈异常分布，将人的T细胞提取以后，通过转基因操作，在T细胞表面装上识别CD19的靶标，然后再回收到人体，相对于体内已有的T细胞，经过改造的CART细胞能够更好地去识别肿瘤细胞。

3、 细胞数量达到一定程度后，进行体内回输，从而达到治疗疾病的目的。

1、在癌症的识别方面，T细胞识别的信息，是消灭癌细胞的重要前提，如果找不到癌细胞的独特信息，很有可能会杀死其他正常的细胞，故，精确识别癌细胞的独特信息，是我们目前需要克服的困难之一。

2、在体外给T细胞装上CAT时，一般都需要引入新的蛋白，而这些新蛋白有可能被机体识别后误认为是入侵蛋白，就直接消灭或引起机体免疫反应。

人类肿瘤治疗史上的里程碑无疑一定有一座是肿瘤免疫疗法的。而肿瘤免疫疗法的主要两大领域，细胞治疗以及以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂都在飞速发展，目前，以CAR-T为代表的细胞免疫疗法对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，Emilly就是一个成功的例子，Emilly在5岁的时候被查出来患有白血病，在接受多种治疗后，仍不见好转，最后被CAR-T疗法治愈了。 2017.08.31，CTL019成为FDA批准的第一个CAR-T药物，适用于急性淋巴细胞白血病；201710.19，Yescarta成为FDA批准的第二个CAR-T药物，适用于大B细胞淋巴瘤。

虽然细胞治疗在血液肿瘤上已经证明疗效，但是在实体瘤上的应用前景则存在分歧，我们认为细胞治疗下一个重要目标就是攻克实体瘤，目前细胞治疗用于实体瘤已经在部分癌种和靶点上取得让人激动的成果。

2018年1月，ScienceTranslationalMedicine报道，斯坦福大学医学院的研究人员将两种免疫刺激剂(OX40抗体以及CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9)直接注射到90只小鼠的实体瘤中，有效消除87只小鼠体内所有的癌症痕迹，另外3只肿瘤复发，在经过第二次治疗后都再次消退。

2018年3月，Nature杂志发表一组来自日本的科学家团队的研究，他们将表达IL-17以及CCL19的基因构建到CAR质粒载体中，形成 CAR-IL17-CCL19共表达质粒，制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，其中CAR、IL-17以及CCL19之间用2A肽连接，表达之后就在细胞中自动分裂成三个蛋白，各自行使各自的功能了。

他们这样做的原因是根据以往的研究发现，淋巴器官之中的纤维网状细胞（Fibroblastic reticular cells）分泌的IL-17和CCL19能够将外围的T细胞和DC细胞有效地招募过来，以便维持T细胞集中的区域（T cell zone）

因此，研究者们就受到这个启发，期望将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中，看能不能在治疗肿瘤的同时招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤。研究者们采用改造之后的超级CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤，然后把肿瘤组织切片，用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量，结果发现，超级CAR-T细胞治疗之后，T细胞及浸润性DC细胞明显增多，这说明，经过改造之后的超级CAR-T细胞能够帮助身体中的T细胞以及DC细胞有效地浸润到肿瘤组织内部，进而对肿瘤细胞进行杀伤，同时在小鼠实验中效果相当惊喜，荷瘤小鼠生存率达到100%，相比之下，采用常规CAR-T疗法的肿瘤小鼠生存率只有30%左右。