结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)

结直肠癌的发病率逐年上升，2015年我国结直肠癌发病率和死亡率均位于所有恶性肿瘤的第5位^[1]。结直肠癌发病率升高的趋势在大城市尤为明显，已经上升为上海地区的第二高发肿瘤。近年来，随着胸部CT的广泛应用，被诊断为肺转移的结直肠癌患者比例也越来越高。法国1976—2005年的数据显示，肺转移占所有转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的6.3%^[2]；意大利1994—2010年的数据显示，初发肺转移的mCRC诊断比例已上升至29.2%^[3]。北京大学肿瘤医院1996—2017年的回顾性资料显示，肺转移病例占所有mCRC患者的32.9%，而初发肺转移患者达24.5%^[4]。目前，肺脏已成为仅次于肝脏的第二常见转移部位。由于直肠癌患者更易发生肺转移^[2,5]，且我国直肠癌患者比例（ 近50%）明显高于欧美国家（约30%）^[6-9]，故结直肠癌肺转移的诊断和治疗对于我国而言是一项更为重要的临床问题。

与其他远处转移不同，肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好^[10]，因而不能完全参考其他部位（肝脏、腹膜等）转移的治疗模式；但目前无论国际或国内，均无针对结直肠癌肺转移的指南或专家共识。因此，中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会和中国抗癌协会大肠癌专业委员会组织国内相关领域专家，结合国内外研究报道以及专家的临床实践经验和认识，充分进行讨论，达成《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识（2018版）》（以下简称“本共识”），以便推荐结直肠癌肺转移的最佳多学科治疗（multidisciplinary therapy，MDT）。

按照肺转移和原发灶的出现时间，肺转移可分为“ 同时性肺转移”和“ 异时性肺转移”。基于对肝转移预后的研究，通常将这一时间段界定为3～6个月，但这种界定在肺转移中颇具争议^[2,5,11,12]。法国一项30年的调查发现，对于所有肺转移患者而言，同时性肺转移5年生存率略高于异时性肺转移（ 以原发灶切除术后3个月为分界），分别为6.9%和4.6%^[2] ；对于可切除性肺转移而言，异时性肺转移的预后似乎优于同时性肺转移^[13-15]。本共识从临床可操作性的角度考虑，参考最新肝转移的治疗模式^[16]，将同时性肺转移定义为“在初始结直肠癌分期检查时发现的肺转移”；将异时性肺转移定义为“基线检查后发现的肺转移”。

按照肺转移和其他远处转移的先后顺序，肺转移分为“ 初发肺转移”和“ 非初发肺转移”。初发肺转移定义为肺脏作为首个远处转移脏器，无论是否伴有其他远处转移，包括所有的同时性肺转移和初发异时性肺转移（原发灶切除术后出现的转移和术前新辅助治疗期间出现的肺转移），占所有肺转移的74.4%^[4]，是本共识的主要讨论范畴。非初发肺转移则是在其他转移性疾病治疗过程中出现的肺转移，属于异时性肺转移。

按照是否伴随肺外转移，肺转移分为“单纯性肺转移”和“ 非单纯性肺转移”；前者不伴肺外转移（无论是否存在原发灶），后者伴有肺外转移（无论是否存在原发灶）（不同肺转移定义参见附录）。

初发肺转移患者中，单纯性肺转移占37.7%～44.5%，其中仅有21.1%～32.5%的患者可以接受肺转移灶的根治性治疗^[3,4] ；其余的单纯性肺转移患者无根治性治疗机会，对于该部分人群，有关全身治疗如何选择、肺转移灶是否可行其他局部治疗、结直肠癌原发灶如何处理等问题均存在较大争议。非单纯性肺转移患者中，38.6%～55.5%合并肝转移^[3,4]，其中绝大多数患者无法行所有转移灶的根治性治疗，仅对原发灶和（或）肝转移灶进行局部治疗能否带来生存期获益？这些常见的临床问题均未能得到很好的解答。本共识主要针对以上问题进行临床诊疗决策的推荐；此外，针对非初发肺转移中的一些特殊问题，如肝转移切除术后肺转移的处理，本共识也会涉及。

2.1　影像学诊断

2.1.1　诊断方法　除非出现癌性淋巴管炎、大面积胸膜转移等，结直肠癌肺转移患者一般不会出现呼吸道症状和体征。因此，推荐高分辨率胸部CT检查，不建议采用其他影像学检查如X线胸片和MRI。推荐采用增强胸部CT扫描诊断纵隔及肺门淋巴结转移。

2.1.2　诊断指标与风险因素

（1）直接影像诊断：位于双肺外带及下野，大于5 mm，边界清晰，分叶或短毛刺的实性或磨玻璃样结节^[17-20]。

（2）支持诊断的风险因素：发病年龄＞70岁、双肺多发结节、异时性肺内结节、胸膜增厚或积液、直肠癌（特别是中低位癌）、局部进展期结直肠癌（特别是侵犯肠壁外血管）、淋巴结分期较晚、原发灶血管淋巴管浸润、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平升高、原发灶为KRAS突变、已存在肝脏转移或其他肺外转移灶等^{[2,5,12,14,19-25]}。

（3）癌性淋巴管炎：位于边缘的血管气管束不规则或结节样增厚，小叶间隔均匀或结节样增厚，但肺小叶形态正常，呈多角形改变，区域淋巴结肿大；其他征象为肺内散在结节、胸膜肥厚及胸腔积液。

（4）鉴别诊断：结直肠癌肺转移需与其他良/恶性结节鉴别，如原发性肺癌、良性非特异性结节、感染性病变以及免疫性疾病。

2.1.3　胸部CT影像无法明确性质的肺结节（indeterminate pulmonary nodules，IPN）

（1）IPN的诊断：推荐由两名及以上影像科专家进行阅片^[20]，并与临床医师讨论，结合风险因素、随访情况及病理检查等综合判断结节性质。

（2）肺转移相关风险因素：同上。

（3）IPN的随访：建议随访中扫描设备和方法保持一致。风险因素较多时，每3个月行胸部CT扫描；风险因素较少时，频次与原发肿瘤保持一致；如确认为良性结节，不再密切随访。①经随访倾向肺转移瘤：肿瘤体积增大及数量增多；化疗期间肿瘤体积缩小或数量减少，但不排除良性结节可能。②经随访倾向良性结节：化疗结束或未行化疗，IPN无变化。③经随访不能定性：推荐PET或PET/CT检查；但小于1 cm或磨玻璃样结节不推荐使用PET检查。④对于经密切的临床和影像学随访仍无法定性的IPN，如果其定性将影响临床治疗决策，则推荐行病理检查：可手术完全切除者，推荐经MDT小组讨论后手术切除所有病灶；不可手术完全切除者，推荐支气管镜下活检（ 中央型病灶）或CT引导下活检（周围型病灶）。

2.1.4　肺外病灶的评估　肺脏是结直肠癌第二位转移靶器官，肝脏是第一位转移靶器官，因而需首先明确是否存在肝脏转移。另外，确诊为结直肠癌肺转移的患者较其他患者更易出现脑转移和骨转移^[4,26-28]，当出现相关症状时，需进行相应检查，排除脑转移或骨转移。

2.2　病理学诊断及分子生物标志物检测　结直肠癌肺转移病理：高中分化腺癌腺腔常较为宽大，被覆上皮常较高大，腺腔常包含细胞碎屑及坏死物，部分可形成筛状结构。肺原发浸润性腺癌以腺泡状生长方式居多，腺腔相对较小，被覆细胞常呈“鞋钉样”，周围常可见贴壁样生长的原位腺癌结构。对于分化差的转移性结直肠腺癌以及特殊类型腺癌，如黏液腺癌、印戒细胞癌与肺原发低分化腺癌、黏液腺癌及印戒细胞癌形态学难以区分，可依据免疫组化及详细临床病史加以鉴别。临床常用一组抗体来鉴别结直肠癌肺转移和原发性肺腺癌，其中结直肠癌肺转移阳性的抗体包括CK20、CDX-2、SATB2等，原发性肺腺癌阳性的抗体包括CK7、TTF-1、Napsin-A等^[29]。若基因检测显示出原发性肺癌的特异性突变，可能对鉴别诊断有所帮助。

推荐常规进行KRAS、NRAS、BRAF以及微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）或错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白检测。因为KRAS突变参与肺转移的发生，所以肺转移患者的KRAS突变频率较高^[14]，但需注意的是，在原发灶-肺转移灶的配对队列中，KRAS基因状态的一致率为67.6%～88.2%，低于原发灶与非肺转移灶的一致率^[30,31]，因而根据原发灶的KRAS基因状态决定靶向药物使用可能存在偏差。有关肺转移人群MMR蛋白缺失（dMMR）或高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的比例缺少大规模数据：一项研究发现在66例肺转移患者中，无一例为MSI-H^[32]；另一项回顾性研究中，共有113例肺转移患者的MMR状态已知，其中dMMR比例为14.2%^[4]。此外，考虑肺转移患者更易出现HER2的高表达^[33]，且HERACLES^[34]和MyPathway^[35]研究中对于HER2扩增/过表达的患者使用双药抗HER2治疗的良好前景，也推荐常规进行HER2免疫组化检测。

对于肺转移患者，由于其分子特征与原发灶具有一定差异，因而在条件允许的情况下，可考虑进行肺转移灶的相关分子检测，以更好地帮助肿瘤医师制订治疗方案。但对于无法获得转移灶组织标本者，可考虑使用液体活检技术进行相关基因及分子标志物的检测^[36]。但是，这一策略并未获得大样本临床研究的验证，且其结果解读尚存争议。

3.1　概述　由于肺转移数量、位置、大小、原发灶、肺外转移以及基因分型等多种因素均影响预后与治疗决策，因此需要在MDT小组的指导下进行综合治疗，包括全身系统药物治疗、根治性局部治疗[ 如R0手术切除、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、消融术等] 及局部姑息性治疗。MDT小组应结合患者临床特点和医疗资源可及性，确定治疗目的，从而制订合理有序的综合治疗策略；在治疗过程中，需要关注肿瘤的生物学行为、对治疗的反应及肺外转移病灶情况，及时调整治疗预期和方案。因为目前尚缺乏高级别的临床证据，因而本共识鼓励各肿瘤中心在MDT小组的指导下开展前瞻性临床研究，并鼓励患者积极参与。

尽管肺转移本身的发展较慢，并非影响生存和预后的主要因素，但MDT小组需要警惕肺内癌性淋巴管炎的可能。这种类型的肺内转移预后极差，通常不推荐这部分患者进行任何肿瘤病灶的局部治疗；全身系统药物治疗是主要治疗方案，应根据患者病史、体力状态及基因状态决定使用何种药物，尽可能选择更有效的药物治疗方案。本共识后续讨论中不包括此种特殊类型的肺转移。此外，在诊断治疗过程中，若原发灶或局部复发病灶存在出血、穿孔、梗阻等紧急并发症，建议对其进行处理后（处理手段可包含手术切除、支架植入、结肠造口等），再按照无症状患者的处理流程进行治疗。本共识后续讨论中，针对的均为无原发灶或局部复发紧急并发症的患者。

3.2　同时性肺转移　同时性肺转移均为初发肺转移，这部分患者的治疗不仅需要考虑转移灶的治疗，也需兼顾原发灶的处理。在治疗初始阶段，由MDT小组判断各转移灶和原发灶是否可根治性切除，通常先给予全身系统药物治疗了解治疗反应及肿瘤生物学行为，再综合决定是否对技术上可达到无肿瘤状态（no evidence of disease，NED）的患者进行所有病灶的根治性治疗。对于无法达到NED的患者，在全身疾病控制良好时，推荐在MDT小组的指导下决定是否行局部病灶的处理