甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识

甲状腺癌的临床发病率近年来逐年上升，其风险评估和临床管理方法也随之发生变化并不断完善。国内不同医疗机构在甲状腺癌的临床诊疗模式和疾病管理存在较大差异，尤其是甲状腺癌血清标志物的临床应用方面。

针对于此，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会组织编写《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》，旨在帮助和推进各相关临床机构及专业人员在甲状腺癌临床诊疗和长期管理方面的规范化建设，合理应用甲状腺癌血清标志物，科学辅助甲状腺癌术前、术后的临床诊断和评估。

甲状腺癌血清标志物的临床实验室检测目前多采用免疫学检测方法，包括甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和降钙素（calcitonin，Ctn）。Ctn 为甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）血清检测标志物，Tg可成为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）血清检测标志物。抗甲状腺球蛋白抗体（anti- thyroglobulin antibody，TgAb）是针对 Tg 产生的自身免疫性抗体，血清 TgAb 的存在和量化改变对血清 Tg 值测定有直接影响。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）与部分甲状腺髓样癌患者的诊断及临床进展存在相关性，可与 Ctn 一同应用于甲状腺髓样癌的血清测定。

分化型甲状腺癌（DTC）

1. DTC 术前血清学检测评估

推荐 1：所有考虑行手术治疗的甲状腺肿瘤患者，术前均应检测甲状腺功能且包括血清 TSH 水平（推荐等级：A）

需采取手术治疗的甲状腺肿瘤患者均应检测甲状腺功能包括血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平。评估甲状腺功能有助于帮助外科及麻醉医生判断患者行手术治疗的安全性，术前甲状腺功能的检测应该作为常规检查。对于甲状腺功能不合格的患者，应酌情进行内科治疗，将甲状腺功能调整至可手术的范围内。有研究显示 ^［1］，甲状腺肿瘤患者如 TSH 水平低于正常，其结节为恶性的比例低于 TSH 水平正常或升高者。因此，TSH 水平在一定程度上对于恶性肿瘤的评估有参考意义，建议常规检测。

推荐 2：Tg 不推荐用于甲状腺肿瘤良恶性的诊断鉴别（推荐等级：E）

Tg  是甲状腺产生的特异性蛋白，由甲状腺滤泡上皮细胞分泌。多种甲状腺疾病均可引起血清 Tg 水平升高，包括 DTC、甲状腺肿、甲状腺炎症或损伤、甲状腺功能亢进等，目前检测试剂无法区分「正常组织源性」和「肿瘤源性」的 Tg，因此血清 Tg 不能鉴别甲状腺肿瘤的良恶性 ^［2-4］。关于术前血清 Tg 检测对甲状腺癌诊断及预后影响的价值有待更多研究。

推荐 3：Tg 与 TgAb 可作为甲状腺癌术前常规检测，且建议两者同时检测作为初始临床状态及血清学指标基线的评估（推荐等级：A）

术前血清 Tg 高水平可预测其在术后监测中具有更好的敏感度，术前 Tg 和 TgAb 基线值检测，理论上能够评价 Tg 和 TgAb 在术后评估中的可靠性。Trimboli 等^［5］ 针对甲状腺结节血清 Tg 水平进行大样本分析，认为术前血清 Tg 水平可以作为甲状腺癌初始临床状态评估的指标，应作为术前常规检测。专家组建议同时检测 Tg 与 TgAb 作为初始临床状态及血清学指标基线评估。

2. DTC 术前淋巴结细针穿刺洗脱液中标志物检测

推荐 4：DTC 术前颈部检查发现可疑转移淋巴结，FNA 洗脱液中 Tg 值测定可作为辅助方法选择性用于转移性淋巴结的判定（推荐等级：B）

DTC 常见颈部淋巴结转移，超声影像、CT 是评估颈部淋巴结转移的常用方法，但仍有其局限性。部分影像检查不明确的可疑转移淋巴结，可使用超声引导下细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）病理学诊断和（或）洗脱液 Tg 值测定辅助诊断^［6-7］。如淋巴结细胞学评估证据不足或细胞学诊断与影像学表现不一致时，洗脱液 Tg 具有一定的检测价值。研究显示 FNA 联合洗脱液 Tg 检测的敏感度、特异性及准确率分别为87.0%、100%和92.2%^［8-10］。因此使用细针穿刺洗脱液中 Tg 值测定可作为辅助手段用于淋巴结转移灶的确定。但 Tg 洗脱液检测也可能会出现少数假阳性，尤其是在甲状腺仍存在的情况下检测中央区淋巴结 ^［11-12］。

生理盐水中不含 Tg 且临床最常用，因此建议采用生理盐水进行穿刺针冲洗形成洗脱液。研究显示，在血清分离管（促凝管）和肝素抗凝管中 FNA-Tg 水平较普通血清管中有明显的下降，因此在采集 FNA 穿刺洗脱液时，推荐使用普通血清管。淋巴结 FNA-Tg 检测试剂与血清 Tg 检测试剂要求一致，同时使用灵敏度高的试剂，以保证检测到洗脱液中很少量的 Tg。

3. DTC 术后评估、随访中血清学检测

推荐5：DTC 全甲状腺切除术后应常规检测 Tg 与 TgAb，且选择同一厂商的 Tg 和 TgAb 检测试剂，建议连续检测用于持续评估术后复发风险及治疗反应（推荐等级：A）

血清 Tg 在全甲状腺切除后（特别在放射性碘清甲治疗后）可成为分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，其水平高低与患者体内 DTC 瘤负荷存在正相关，可作为评估肿瘤复发转移的临床标志物。但血清学 Tg 检测受到体内 TgAb 水平的影响，不同临床研究人群和检测方法显示可有 25%～30% 的 DTC 患者首诊时发现 TgAb 阳性 ^［13］。为实现精准评估，在检测患者血清 Tg 的同时应常规检测 TgAb。首次检测时间一般应在术后或清甲后 3～4 周，专家组建议连续检测 Tg 与 TgAb，通过其变化趋势评估肿瘤术后复发风险及治疗反应。

DTC 治疗反应分类包括：

1）良好反应：无疾病相关证据，包括无临床、生化指标，或结构相关证据；

2）生化不完全反应：血清 Tg 或 TgAb 持续性升高，而缺乏局部病灶存在的证据；

3）结构不完全反应：持续性或新发的局部/远处转移灶；

4）不确定反应：非特异性生化或结构异常，无法确认良恶性病变。患者可有稳定的或降低的 TgAb 值，而无确定病灶存在的相关证据。

DTC 的复发风险和疾病相关死亡率会在疾病临床病程和治疗反应的作用下随时改变，因此初始的复发风险分层不能始终不变，而应在随访过程中持续修正 ^［14］。全甲状腺切除术后动态危险分层汇总总结见表3，4 ^［15］。

推荐 6：DTC 行腺叶切除术后，非刺激下 Tg 与 TgAb 检测可作为治疗反应评估基线值，Tg 水平持续增高则需进一步检查明确是否存在复发转移（推荐等级：B）

DTC 行腺叶切除术后，精确评估治疗反应的血清 Tg 水平截断值尚无明确定义。但根据目前可获得的数据，术后 1 个月行非刺激下血清 Tg 检测，可作为 Tg 长期随访及动态风险评估的基线值 ^［16-17］。非刺激下血清 Tg 水平持续增高的患者，多存在临床可见的病灶，建议进一步行影像学检查以明确病灶^［18］ ；稳定或下降的非刺激下血清 Tg 值是「无病状态」很好的预测指标，其预测准确率可达到 80% 以上 ^［19］。DTC 腺叶切除术后动态危险分层汇总总结见表 5 ^［15］。

随着 Tg 检测试剂的迭代更新^［20］，高敏 Tg（功能灵敏度<0.1 ng/mL）检测灵敏度、低浓度范围敏感度和精密度获得了很大的提升。高敏 Tg 或使「TSH 刺激后的 Tg 水平」不再常规用于 DTC 全切术后「良好反应」的评估。TSH 抑制治疗下 Tg 水平检测，即足以有效监测术后疾病缓解状态 ^［16］。

推荐 7：术后持续监测血清 Tg 与 TgAb，对动态风险分层进行持续评估，指导 DTC 随访方案及治疗决策的调整（推荐等级：A）

DTC 全甲状腺切除术后，多数患者术后 1 个月 Tg 浓度达到最低点^［20-21］。作为术后早期评价指标及重要的预测因子，血清 Tg 和 TgAb 值可用于指导临床治疗方案选择。主要指导方案如下：

（1）良好反应：应降低随访强度和频率，放宽 TSH 抑制治疗目标（正常下限～2.0 mU/L）。全甲状腺切除术后：低危患者：术后刺激或抑制 Tg<1 ng/mL，预后可靠。中危患者：术后 Tg<1 ng/mL，预后可靠，但不排除微转移灶存在。低危和中危患者全甲状腺切除术后未行碘治疗，非刺激下术后 Tg<1 ng/mL，提示治疗良好反应，复发风险<1% ^［22］。

（2）生化不完全反应：若 Tg 值稳定或逐渐降低，大多可在持续 TSH 抑制治疗（0.1 mU/L～正常下限）的前提下继续观察，不推荐立即行探查/预防性手术或碘治疗，若 Tg 或 TgAb 不断升高，则与复发风险密切相关，应考虑增加随访频率，进行其他检查或给予可能的其他治疗。全甲状腺切除术后，当抑制或刺激下 Tg 处于 5～10 ng/mL^［23-26］，提示治疗后碘扫描发现并确认局部或远处转移灶的概率增高。术后 Tg>10 ng/mL 很可能需要其他评估以及治疗。但必须引起注意的是，一旦肿瘤发生去分化或失分化（dedifferentiated），Tg 也可很低或检测不到。

（3）结构不完全反应：全甲状腺切除术后 Tg>10～30 ng/mL，影像学检查显示疾病持续存在或复发，多发生在初始清甲治疗失败，局部或远处转移的患者。结构不完全反应可导致死亡率增加 ^［27-28］，因此建议多学科联合诊治。

（4）不确定反应：TSH 抑制治疗目标略放宽（正常下限～1.0 mU/L），可通过影像检查、血清 Tg/TgAb 检查的检测结果重新进行治疗反应分类评估。影像学及血清 Tg/TgAb 的初始检查周期为 1～2  次/年，如病情稳定可适当延长检测周期。

推荐 8：TgAb 阳性的 DTC 患者，通过检测血清 Tg 及 TgAb 水平的变化趋势，来持续评估 DTC 患者术后的疾病状态（推荐等级：C）

免疫学检测 TgAb 阳性常指血清 TgAb 值大于人群正常参考范围的上限。但针对 DTC 术后患者，有学者认为选择 TgAb 检测下限作为 TgAb 干扰的阳性截断值更为合适^［29-30］。术前 TgAb 阳性的 DTC 患者在随访过程中必须进行 TgAb 水平监测。TgAb 作为替代指标，其趋势比数值更为重要。血清 TgAb 水平持续下降提示该患者疾病缓解。与此相反，血清 TgAb 水平持续上升应怀疑可能疾病复发。血清 TgAb 水平持续不变被视为无法确定。DTC 全甲状腺切除术后 TgAb 阳性患者的随访建议