炎症性肠病与巨细胞病毒(CMV)感染

巨细胞病毒是一种双链DNA病毒，属β-疱疹病毒组。全球总体感染率为40－100%。几乎所有成年人都曾出现过CMV感染。

CMV感染患者和无症状的隐性感染者为传染源。经日常生活亲密接触（唾液、精液、尿液、乳液和子宫颈分泌物等）或血液传播。

一旦感染则终生携带病毒，但CMV为机会致病病毒，感染后可有轻微非特异症状（发热，乏力），之后一般呈潜伏感染状态（非致病性）。在机体免疫功能紊乱时可出现CMV脑炎、CMV视网膜炎、CMV肺炎、CMV肠炎等。

巨细胞病毒性肠炎

在非IBD患者中，巨细胞病毒结肠炎的内镜表现各不相同：

一项研究回顾了43例CMV结肠炎（非IBD）患者的内镜表现。结果显示，2例黏膜组织正常、12例单纯结肠炎、5例单纯溃疡、22例溃疡和结肠炎症状。

研究纳入的所有患者均未经过抗病毒治疗，在等待组织病理检查的结果过程中。

IBD患者感染巨细胞病毒的流行病学

• 溃疡性结肠炎患者（UC）：急性重症结肠炎（21-34%）；激素抵抗者（33-36%）
  

• 克罗恩病患者（CD）：CMV感染率低于UC

IBD患者CMV感染易感因素

• 经常使用激素和/或免疫抑制剂治疗
  

• 营养不良

• 免疫系统损害

• CMV对炎症组织的倾向性

激素的应用增加CMV感染的风险

一项研究分析了72例活动期IBD患者CMV感染情况：

• 23例激素抵抗型IBD患者中，出现了8例（6 UC+2 CD, 38.4%）CMV感染。

• 31例激素敏感型IBD患者中，仅出现1例CMV阳性。

• 18例未使用激素治疗的IBD患者中，没有出现CMV阳性。

这项研究发现，激素抵抗的IBD患者CMV感染率较高。因此建议激素抵抗的患者在进行免疫治疗或手术治疗前，排除CMV感染。

CMV感染与免疫抑制剂

• 在器官移植患者中：激素及环孢素的应用与CMV感染性疾病有关系；尚无数据表明硫唑嘌呤的应用与CMV疾病的发生相关。

• ECCO指南指出，CMV活化在免疫抑制剂治疗中常为自限性。加用免疫调节剂前，筛查CMV潜伏性感染意义不大。但对激素难治性或急性重症结肠炎时，需考虑CMV感染，必要时予以治疗。

IBD合并CMV感染的临床意义

越来越多的证据显示，CMV感染可以影响IBD临床进程。

CMV感染与IBD急性发作、住院时间长、住院更频繁、病情复发、药物难治性IBD和并发症的风险性相关。

CMV感染的诊断

1. CMV感染的预警包括：

1. 高热

2. 之前稳定的病情迅速恶化

3. 强化治疗三天以内仍无效果

2. CMV感染的诊断方法：血清学

a. CMV特异性lgM抗体

• 敏感性100％、特异性99％。提示近期病毒感染，对结肠疾病并非特异性

• 感染后可持续2年以上

• 免疫缺陷或使用免疫抑制剂者，可能检测不出其变化

b. CMV特异性IgG抗体

• 正常人群＞70％为阳性

• 阳性结果并无很大意义，阴性结果可帮助排除诊断

• lgG滴度升高4倍以上可作为诊断依据。提示CMV活动性感染

c. CMV感染的诊断：组织病理学

3. 常规HE染色：

• 敏感性10-87%，特异性92-100%

• 典型的核内包涵体可确诊

• CMV包涵体更容易在黏膜血管壁周围、肉芽组织及溃疡的基底部发现，表浅的组织活检检出的结果可能不准确。

4. 免疫组化法

• 目前诊断的“金标准”

• 比常规染色的敏感性更高（78-93%），有显著特异性

• 在临床实践中并非常规应用

5. CMV感染的诊断：内镜

• CMV结肠炎无特异性内镜表现

• CMV感染在IBD患者中无特异性内镜表现

• CMV-DNA（+）及（-）的内镜表现无明显区别

• 通过内镜观察难以区分是单纯的活动性UC还是合并有CMV活动性感染。

  
  

一项研究分析了73 UC 患者（CMV阳性15例，阴性58例）内镜下黏膜及溃疡改变，发现以下病变在CMV（+）患者中更易出现：

• 广泛的黏膜缺损（敏感性40%，特异性88%）

• 极易出血性（敏感性53%，特异性95%）

• 凿除样溃疡（敏感性80%，特异性74%）

• 纵行溃疡（敏感性73%，特异性78%）

• 鹅卵石样改变（敏感性47%，特异性83%）

• 不规则溃疡在CMV（+）者中敏感性为100%。

另一项研究纳入了20例结肠黏膜CMV-PCR阳性的UC患者。将患者分为溃疡组（ Blackstone内镜评分＞7分，有边界清楚的大溃疡）及非溃疡组（评分≤6分，无边界清楚的大溃疡），并观察影响疗效的因素。

结果发现，组织CMV-PCR阳性的活动性UC患者，内镜下如无大溃疡，则提示非活动性的CMV感染，无需抗病毒治疗。

IBD合并CMV感染的治疗

1. ECCO指南建议

抗CMV治疗及免疫调节剂的减量应用适合于UC合并CMV结肠炎的治疗，但对免疫调节剂使用之前是否预防治疗仍不确定。

2014 ECCO关于IBD患者免疫抑制剂治疗后机会性感染的共识提到，CMV

免疫调节剂治疗前筛查CMV并不是必要的。

对于激素抵抗性结肠炎，在进一步免疫抑制剂应用前应排除CMV，如有CMV感染应先抗病毒治疗直至症状好转

如出现系统性CMV感染，应停用免疫调节剂。

2. 2017 ECCO共识提到：

UC患者可能发生CMV再激活，尤其是重症、免疫功能受损者。虽然CMV激活不会导致疾病复发，但CMV感染与难治性或重度发作疾病有关，因此在接受免疫治疗的患者更应进行相应检查。

临床检测结肠炎患者CMV相关感染的最佳方法仍未确立，相较于血液中CMV的PCR检测，大多数专家同意使用组织学或免疫组化的方法检测CMV更为必需。

但偶尔少见的细胞核内包涵体并不一定有临床意义，多个核内包涵体才有助于诊断。

3. 抗肿瘤坏死因子单抗治炎症性肠病的专家共识意见（2017年）提到：

抗TNF药物治疗前应排除CMV感染。

IBD患者CMV感染临床诊疗要点

1. CMV检测方法的不一致性对结果真实性存在影响

2. CMV IgG阳性只说明既往感染，见于70％的正常人，但滴度超过正常的4倍说明活动性感染。lgM阳性说明近期感染。

3. 血液 CMV DNA阳性只说明病毒活化（CMV感染），并不能据此诊断CMV肠炎。诊断CMV肠炎的“金标准”是组织学阳性（发现包涵体或组织学CMV DNA阳性），但偶尔少见的细胞核内包涵体并不一定有临床意义。

4. 激素增加CMV感染风险，AZA和生物制剂并不增加CMV感染风险。

5. CMV感染并不导致UC复发，但与病变加重和激素抵抗有关。对激素抵抗者在进一步加强免疫治疗前或手术前应排除CMV感染，如发现CMV感染，应先抗病毒治疗，是否停用或减量激素与免疫抑制剂应个体化考虑。

6. CMV感染是生物制剂的禁忌症之一；

7. IBD合并CMV感染是否需要抗病毒治疗，应进行个体化选择。临床过程考虑与CMV感染无关时无需抗病毒治疗；

8. 激素抵抗者要抗病毒治疗；出现“特征性”CMV的肠道溃疡要抗病毒治疗；出现激素抵抗而肠道溃疡具有CMV感染特征时，即使缺乏CMV感染证据也可经验性地抗病毒治疗。

9. 当UC治疗效果欠佳时，既要想到CMV感染可能，更要反思疾病本身的治疗是否到位。避免过度解读CMV感染的影响（特别是仅仅有血清学证据时）