BNP诊断心衰有「陷阱」？教你给BNP做加减法

脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又称 B 型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide）、脑利钠肽，是继心钠肽（ANP）后利钠肽系统的又一成员，由于它首先是由日本学者 Sudoh 等于 1988 年从猪脑分离出来因而得名，实际上它主要来源于心室。

BNP 具有重要的病理生理学意义，它可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对抗肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）的缩血管作用，同 ANP 一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统，心室负荷增加导致 BNP 释放。

BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌， 心室负荷和室壁张力的改变是刺激 BNP 分泌的主要条件。

BNP 的清除有两条途径：一是由利尿钠肽家族的 C 型受体介导，内吞入胞内后由溶酶体降解；二是经中性内肽酶 (NEP) 降解。

BNP 具有一个由 17 个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很必要，其中二硫键对于 BNP 的生物活性很重要。

BNP 具有种属特异性，大鼠的 BNP 由 45 个氨基酸组成，而猪、狗与人的 BNP 由 32 个氨基酸组成，人类 BNP 基因片段位于 1 号染色体短臂的远端，与其上游的 ANP 片段相连，其反向转录脱氧核糖核酸（cDNA）由 1900 个核苷酸组成，BNP 的信使核糖核酸（mRNA）由 900-1000 核苷酸组成，它可表达成 BNP 前体原，脱去 N 端的信号肽成为含 108 个氨基酸的 BNP 前体（proBNP），但并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的 BNP（含 32 个氨基酸的 C 端片段）及 N 端片段。左室延展及室壁张力对 BNP 的释放进行基础调节。

BNP 已成为临床上诊断心衰和判断预后的最常用指标。然而，我们在应用 BNP 时也常会遇到不少困惑：BNP 高了就一定是心衰吗？BNP 不高就一定不是心衰吗？哪些因素可能影响 BNP 的检测结果？

这些问题在心衰的诊治和鉴别中都非常重要。如何跳出 BNP 解读的「陷阱」？今天，我们就试着给 BNP 做做加、减法。

1 舒张血管：BNP 直接作用于血管内游离钙离子，使其浓度减少的结果：BNP 舒张血管的作用是不依赖内皮细胞的，血管口径越大反应越强，反之则减弱，可能与受体密度有关；且 BNP 舒张血管的作用具有选择性，对不同部位的动脉作用强度不同。

2 降低血压：BNP 的降压作用如 ANP 一样，也是由于 BNP 的直接舒张血管的作用引起的心血量减少，以至于心输出量减少的结果。

3 利钠利尿：BNP 利钠利尿作用与肾灌流压和肾小球滤过率增加，肾小管对钠和水的重吸收减少有关；抑制血管紧张素和醛固醇；BNP 可抑制肾上腺分泌醛固酮，并可抑制肾素的分泌，使血管紧张素 Ⅱ 的形成减少，使醛固酮分泌减少从而使钠和水的排出增多。

4 抑制交感神经的传出冲动：其作用强度与 ANP 相似，作用机制也基本相同，还参与压力感受性调节；抑制动物饮水和摄盐；中枢性利钠利尿。

BNP 和 NT-proBNP 看似相似，实则有不少区别。BNP 和 NT-proBNP 对心衰的诊断界值存在差异，我国心力衰竭指南指出，BNP < 100 ng/L、NT-proBNP < 300 ng/L 时通常可排除急性心衰，BNP < 35 ng/L、NT-proBNP < 125 ng/L 时通常可排除慢性心衰。需要注意的是，不同化验室检测的标记物不同，在临床上应用时应注意区分。

根据 2004 年美国心脏病学会 (ACC) 专家 BNP 共识：如果 BNP < 100 ng/L，心衰的可能性极小，其阴性预测值为 90%，如果 BNP > 500 ng/L，心衰可能性极大，其阳性预测值为 90%。

目前，BNP 已经做为心衰独立的诊断标准用于临床，根据美国纽约心脏病学会心衰分级标准 (NYHA 分级)，无心衰者 BNP < 80 ng/L、心功能 Ⅰ 级者 BNP 95 ～ 221 ng/L、心功能 Ⅱ 级患者 BNP 221 ～ 459 ng/L、心功能 Ⅲ 级患者 BNP 459 ～ 1006 ng/L、心功能 Ⅳ 级患者 BNP≥1006 ng/L。目前，在国际上把心衰患者 BNP 的阳性阈值定为 100 ng/L，当 BNP 测值在正常值以下时，可以认为能够排除心衰。

NYHA 分级

（纽约心功能分级）用来评价心功能受损的程度，医生主要依据患者不同活动量时出现的临床表现来判断心功能的状况，分为四个等级，I 级最轻，IV 级最严重。

Ⅰ 级：日常体力活动（比如做家务、爬楼、步行 1000 米等）不受限制，不会出现疲劳、呼吸困难等。

Ⅱ 级：体力活动轻度受限，步行 500 ~ 1000 米或登 3 ~ 4 层楼出现疲乏、呼吸困难、心悸等，休息后症状消失。

Ⅲ 级：轻微体力活动（如日常家务、爬两层楼梯），就会引起呼吸困难、心悸等，休息后有所缓解，但症状不会消失。

Ⅳ 级：不能从事任何体力活动，休息状态下也存在心衰，活动后加重。

NYHA 分级帮助心衰患者和医生简便、快速的判断心功能受损和病情严重程度，可以帮助选择合适的检查、治疗方案。

脑钠肽

脑钠肽包括 BNP 和 NT-proBNP，是心衰时心室分泌的一种物质，通过抽血化验体内脑钠肽水平的高低和变化，可以用来诊断和鉴别诊断心衰、评估心衰严重程度、预后和治疗效果。

一般心衰时 BNP 和 NT-proBNP 值越高，心衰越严重，预后也越差。另外，通过比较治疗前后 BNP 和 NT-proBNP 数值的变化，还可以辅助评价心衰治疗效果。

如果依据临床症状怀疑心衰的患者，抽血检查显示 BNP 和 NT-proBNP 数值升高，应及时进一步诊治明确心衰的诊断和开始必要的治疗。

还应该注意 BNP 和 NT-proBNP 的正常值受到年龄、性别、肾功能等相关因素的影响而不同，因此检查到数值升高时应该寻求心内科医生帮助判断是否是心衰。

超声心动图

超声心动图即一般说的心脏彩超，可以显示心脏结构、观察血流状态、评估心脏功能及治疗效果等，是心衰时评价心脏功能的简便、有效、动态、可重复的无创检查。心功能下降时要注意心脏超声 LVEF 数值的变化（正常大于 50%），以及舒张功能的变化。

1. 肾功能不全

肾脏是代谢和排泄体内许多物质的场所，包括 BNP 和 NT-proBNP，但肾功能不全对二者的影响存在一定的差异。BNP 分子量较小，除了肾脏清除之外，还可通过血中的中性内切酶和蛋白酶清除；而 NT-proBNP 主要由肾脏等器官清除和排泄。因此，肾功能不全对 NT-proBNP 的影响大于 BNP。

根据我国心力衰竭指南推荐，普通人群诊断急性心衰的 NT-proBNP 的界值为 300 ng/L，而肾功能不全（肾小球滤过率 < 60 ml/min）时应 > 1200 ng/L。

2. 年龄增加

随着年龄的增加，体内许多激素水平均呈下降趋势，但 BNP 似乎是一个特例。已有多项研究证实，BNP 水平在高龄患者中反而呈增高的趋势，其原因可能与高龄所致的肾功能下降、心肌顺应性下降及心脏质量增加等因素有关。

我国心力衰竭指南推荐，诊断急性心衰时 NT-proBNP 水平应根据年龄和肾功能进行分层：50 岁以下的患者 NT-proBNP 水平 > 450 ng/L，50 岁以上 > 900 ng/L，75 岁以上应 > 1800 ng/L。

3. 心房颤动

已有研究证实，房颤患者体内 BNP 的水平显著高于正常窦性心律人群，且心房组织的 BNP 浓度显著高于心室组织，表明房颤患者 BNP 水平升高主要源于心房组织。

此外，房颤与心衰这两种疾病具有相互促进的关系，两者常常合并存在，因此房颤患者体内 BNP 水平升高并不难理解。

4. 炎症和肿瘤

当人体存在炎症反应或者合并肿瘤时，在炎症因子的刺激下，体内 BNP 的合成和释放增加，这种效应可独立于心衰所导致的血流动力学改变。

5. 甲状腺功能亢进

有研究数据显示，在甲亢而不合并心力衰竭的患者中，BNP 水平可升高数倍，在甲状腺功能恢复正常后 BNP 水平可随之下降。与炎症因子的效应类似，甲状腺激素也可以直接刺激体内 BNP 的合成和释放。

6. 应用药物

正是因为 BNP 在心衰的诊断和预后判断中应用广泛，很多人对 BNP 持有这样的误解：BNP 是导致心衰的一种物质，并视 BNP 如「猛虎」。

实际上，恰恰相反，BNP 水平的升高可认为是心脏为拯救自己的一种手段，BNP 具有利钠、利尿和扩血管等作用，衰竭的心脏正是通过 BNP 升高试图减少自己承担的负荷。可惜的是，依靠心脏自己产生的 BNP 作用有限，难以逆转心衰的过程。

正是基于这样的理论基础，一些治疗心衰的药物，如沙库巴曲缬沙坦和重组人脑利钠肽等，通过直接补充或者抑制代谢等方法提高体内的 BNP 水平。应用这些药物时也会导致体内 BNP 水平升高，但不影响 NT-proBNP。因此，应用上述药物的患者，应检测 NT-proBNP。

7.IgG 结合后导致巨 proBNP 血症

罕见情况下，体内的 γ 免疫蛋白（IgG）可以和 proBNP 的 N 末端结合，形成分子量高达 160000 道尔顿的结合物，不容易在体内被清除，因此在检测时出现 BNP 极端升高而不符合临床表现的情况。

如何判断这种情况是否存在呢？实际上，人体内另一个利钠肽家族成员 —— 心房利钠肽（ANP）与 BNP 的水平大致相当，有条件的机构可联合检测 ANP 和 BNP，若出现 BNP 水平远大于 ANP 的情况，应考虑存在巨 proBNP 血症的可能。

1. 肥胖

这似乎是肥胖者身上出现的一个不太正常的现象，但许多研究结果已经证实了这一现象的存在。

肥胖导致 BNP 水平下降可能与如下机制有关：一方面，肥胖患者存在胰岛素抵抗，抑制体内 BNP/NT-proBNP 的合成和分泌；另一方面，肥胖者脂肪细胞可表达 BNP 的两种受体 NPR-A 和 NPR-C，促进 BNP 的代谢。

2. 心包积液和限制性心包炎

BNP 的合成、分泌与心肌组织张力增高有关，其中心衰引起的液体潴留是导致心肌组织张力增高的主要病因。当心包存在积液或者限制性心包炎时，如同给心脏穿上了厚厚的铠甲，心肌组织扩张受限。因此，心包积液和限制性心包炎的患者，虽然心脏功能严重下降，但 BNP 升高却不明显。

3. 处于急性肺水肿或急性心梗的早期

在心衰加重或者急性心肌梗死的早期（1.5 h 以内），BNP 水平的变化可不明显，这是由于 BNP 基因的表达、转录、合成和分泌等过程需要一定的时间，过早检测没有真正反映病情的严重性。

BNP 已逐渐成为临床上最常用的检验指标，除了用于诊断心衰和判断预后之外，还可用于心源性喘憋和呼吸源性喘憋的鉴别诊断等。然而，临床上常可遇到如下场景：症状与心衰完全相符，而 BNP 水平却很低；或者 BNP 水平很高，但患者临床表现却与心衰大相径庭。如何解读临床表现与 BNP 检验结果的差异，是常常绕不开的话题。

如上所述，在遇到 BNP 与临床表现不符合的「陷阱」时，除了重新审视患者的临床表现之外，还应当思考一个问题，即 BNP 是否被高估或者低估了？对于 BNP 可能被高估的情况（例如肾功能衰竭、老年人、房颤等），应学会给 BNP 做减法；而对于 BNP 可能被低估的情况（例如肥胖、大量心包积液等），应学会给 BNP 做加法（图 3）。

BNP 的测定

测定血浆 BNP 浓度可以为临床提供许多有用的信息，常用的方法主要有：放射免疫法（IRA）、免疫放射测量法（IRMA）、电化学发光法（ECLA）。IRA 法测定批间及批内的变异系数（CV）分别为 14.8%、9.9%；IRMA 法不经提取血浆 BNP 直接测量，使用 Shionoria BNP 放免试剂盒测定，此测定系统采用两种抗人 BNP 单克隆抗体，一种识别 BNP 的 C 端序列，一种识别其环状结构，即应用夹心法测定血浆 BNP 浓度，其最小可测量为 2 pg/ml，批间及批内的变异系数（CV）分别为 5.9%、5.3%，此法较为敏感、准确、易于操作；而 ECLA 则更为敏感、准确，批间及批内的变异系数（CV）仅为 5.8%、3%，但成本昂贵。最近用于床边试验（POCT）的 BNP 快速检验和酶免疫法（ELISA）已用于临床，具有快速、简便、价廉等优点，ELISA 法批间及批内 CV 分别小于 14% 和 5%。

1. BNP 在 CHF 中的应用 BNP 及 NT-proBNP 的浓度增高已成为公认诊断心衰的客观指标，也是心衰临床诊断上近几年的一个重要进展。2005 年欧洲 ESC 慢性心衰诊断治疗指南，2010 年急性心力衰竭诊断和治疗指南都推荐 BNP 作为心衰标志物。其临床意义如下：

（1） 心衰的诊断和鉴别诊断：如 BNP<100ng/L 或 NT-proBNP<400ng/L，心衰可能性很小，其阴性预测值为 90%；如 NP>400ng/L 或 T-proBNP>1500ng/L，心衰可能性很大，其阳性预测值为 90%。急诊就医的明显气急患者，如 BNP/ NT-proBNP 水平正常或偏低，几乎可以除外急性心衰的可能性。

（2）心衰的危险分层：对于有严重症状的 HF 患者，其 BNP 水平升高尤为明显。血浆 BNP 水平与心力衰竭的纽约心脏协会 (NYHA) 分级呈正相关，有心衰临床表现、BNP/ NT-proBNP 水平又显著增高者属高危人群。

（3）评估心衰的预后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良。

2. BNP 在心肌梗死中的应用对心梗后 BNP 和 CK 峰浓度研究后发现，两者呈正相关，提示心梗后 BNP 的浓度与梗死的面积有关。对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说，血浆 BNP 测定是一种简便、准确、有用的生化指标。

3. 其他疾病的预后：对于原发性肺源性高血压病患者，若其 2 年内血浆 BNP 水平增加 1 倍，则病死的机率增加 3 倍。肺栓塞患者，当 BNP > 21.7 pmol/ L 时，病死率达 17%；当 BNP < 21.7 pmol/L 时，99% 患者能生存。

4. 鉴别心源性呼吸困难：检测 BNP 有助于鉴别诊断原发性肺病导致的急性呼吸困难与心力衰竭导致的急性呼吸困难。原发性肺病导致的急性呼吸困难患者 BNP 浓度正常，而心力衰竭导致的急性呼吸困难患者 BNP 浓度明显高于正常。

当然，BNP 不是特异性的诊断工具，某些心肺疾病、肾衰、肝硬化等也可使血浆 BNP 浓度升高，应结合临床资料进行鉴别。总之，随研究深入，血浆 BNP 浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充，成为一项简便易行的常规检查。